吗替麦考酚酯联合缬沙坦治疗IgA肾病的临床研究

陈喜生 张 丽*

1 广东省汕头市潮南民生医院肾内科（515144）

2 广东省汕头市汕头大学医学院第一附属医院肾内科（515041）

IgA肾病是以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积所致的常见的肾小球疾病，约20%的患者发病20年后进展至终末期肾衰竭[1]。许多研究认为大量蛋白尿持续存在或蛋白尿程度不断加重，是预示肾功能进行性丧失和预后不良的指标，因此对伴有显著蛋白尿的患者应积极进行治疗。目前，国内外尚未有统一的治疗方案，很多学者探索用免疫抑制剂治疗，但疗效和安全性各家报道不一。本研究对39例中度蛋白尿（1～3.5g/d）的IgA肾病患者进行前瞻性、随机对照研究，以评价吗替麦考酚酯（MFF）、缬沙坦联合小剂量激素的临床疗。

1 资料与方法

1.1 病例选择

39例患者均经肾穿刺活检并结合临床确诊为原发性IgA肾病，以蛋白尿、镜下血尿为重要表现。肾穿刺病理为肾小球轻度-中度系膜增生，Lee氏分级≤Ⅳ级。肾功能血肌酐＜256μmol/L。所有患者随机分为MEF及缬沙坦治疗组20例与单纯激素治疗对照组19例。治疗组平均年龄（42.7±5.8）岁，平均病程（38.3±13.2）个月；对照组平均年龄（38.6±8.5）岁，平均病程（36.8±14.3）个月。两组年龄、性别、病程、病情等差异无统计学意义。1.2 治疗方法

表1 两组患者临床疗效比较

治疗组：MMF初始剂量为1.5g/d，分2次口服，3个月后减量至1.0g/d，24周后减量至0.75g/d并维持48周；联用激素为口服泼尼松，初始剂量为0.5mg/（kg·d），12周后逐渐减量，每3周减原剂量的1/10，减至0.2mg/ （kg ·d） 时维持治疗，疗程同MMF；缬沙坦剂量为 80mg/d，维持1年。对照组：应用足量激素泼尼松口服，剂量为1.0mg/（kg·d）（最大剂量不超过60mg/d），有效病例每3周减原剂量的1/10。减至治疗20mg/d隔日顿服，维持1年。所有病例根据病情同时给予利尿消肿、控制并发症等对症治疗。但均不再合用其他免疫抑制剂、ACEI类和ARB类降压药物和有关中草药。常规记录尿量，测体重、血压、血尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能、血浆总蛋白、血脂、出凝血时间并观察药物的不良反应，时间为48周。

1.3 疗效判定标准

①完全缓解：多次测定尿蛋白阴性、尿蛋白定量≤0.2g/24h、血清白蛋白正常或接近正常、肾功能正常、肾病综合征表现完全消失；②显著缓解：多次测定尿蛋白定量＜1g/24h、血清白蛋白较前显著升高、肾功能正常或接近正常；③部分缓解：多次测定尿蛋白有所减轻，尿蛋白定量＜3g/24h、血清白蛋白较前显著升高、肾功能好转；④无效：尿蛋白及血白蛋白无改变、肾病综合征表现未消除、肾功能无好转。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

治疗24周后，MEF联合缬沙坦及小剂量激素治疗组完全缓解9例，显著缓解4例，部分缓解5例，完全缓解率45%，总有效率85%。对照组完全缓解6例，显著缓解3例，部分缓解5例，完全缓解率31.6%，总有效率73.7%；治疗48周后，治疗组完全缓解10例，显著缓解3例，部分缓解5例。完全缓解率50%，总有效率90%。对照组完全缓解6例，显著缓解3例，部分缓解4例。完全缓解率35.3%，总有效率76.5%。两组治疗24周、48周后的疗效具体情况见表1。

2.2 不良反应

治疗48周期间治疗组有4例患者出现纳差、腹胀、轻度腹泻，改为餐后服药，上述症状消失，对照组有6例患者出现不同程度的恶心、呕吐及食欲下降等消化道症状，2例并发上消化道出血，2例出现尿糖阳性，并且有2例在24～48周期间出现严重上消化道出血退出本组研究。

3 讨 论

近年研究表明，IgA肾病25%～50%在诊断20年后可能进展到终末期肾病，但由于IgA肾病的发病机制尚未完全明了、缺乏有效的治疗药物，所以对IgA肾病发病机制及治疗的研究仍是肾脏病学界的热点。当前研究显示在IgA肾病的发生发展中，主要是免疫介导性炎症，免疫反应为始动因素，由其介导炎性反应而致病，系膜细胞受刺激后分泌多种炎性因子，而炎性因子又反过来促进系膜细胞异常分泌其他炎症介质、细胞因子和生长因子，加重炎性反应[1]。最近研究显示，IgA肾病患者中炎性细胞因子活化，血液和尿液中FNF-α、IL-6的水平同时升高[2]。

选择MEF联合缬沙坦及小剂量激素治疗组进行该项研究有其理论基础。MMF是一种新型免疫抑制剂，最初主要是用于预防器官移植的排异反应。近年一些报道表明，该药对治疗IgA肾病有效[3]。MMF在肠壁及肝细胞内脱脂生成的麦考酚酸（MPA）可以非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制DNA的合成，从而可以选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，但是MMF对于还能从补救合成途径合成鸟嘌呤核苷酸的细胞（如肝、骨髓细胞）却影响甚少，故其肝、骨髓损害不良反应轻[4]。另外，MMF还可以通过抑制细胞表面黏附分子的合成发挥抗炎作用，通过抑制血管平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞的增生，起到减轻肾实质损害和防治肾小球硬化的作用。缬沙坦为AngⅡ受体拮杭剂，降低肾小球内高压、高灌注及高滤过，改善肾小球滤过膜的选择性通透性，以此减少蛋白尿。在肾脏疾病治疗中的作用可归纳为降低血压及肾内灌注压、减少尿蛋白、防止肾硬化或延缓慢性肾衰竭进展等4个方面。

本文研究显示，MEF联合缬沙坦及小剂量激素治疗组与单纯激素组治疗24、28周后临床疗效都有明显改善，但治疗组临床有效率明显高于对照组，治疗组与对照组比较有统计学意义（P＜0.05）。治疗组观察48周复发率为0，对照组48周复发率高，此外，治疗组、对照组24周与48周治疗前后临床总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

总之，MEF联合缬沙坦及小剂量激素治疗组不良反应少，临床治疗退出率低，复发率低，与对照组相比有较大优势，值得临床推广应用。

[1] Pozzi C,Andrulli S,Del Vecchio L,et a1.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term results of a randomized,controlled tria1[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(1):157-163.

[2] 坞碧波,张黎明,梅长林,等.富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白在IgA肾病患者血、尿中的含量表达[J].第二军医大学学报,2008,9(4):408-412.

[3] Allison AC,Eugui EL.Immunosuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug,mycophenolate mofetil[J].Immunol Rev,1993,136(1):5-28.

[4] 刘薪荪,潘达亮,陈孝文.吗麦考酚酯联合皮质类固醇治疗IgA肾病的疗效[J].临床肾脏病杂志,2008,8(7):319.