补肾化浊胶囊制剂治疗糖尿病肾病 98例临床观察

王淑花,赵 丽,邢文广,唐淑芬,裘松雅,韩文生

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。DN的发病机制是在高血糖状态下肾内糖代谢紊乱与血流动力学因素共同参与的结果。目前认为,糖尿病血管病变也与内皮功能受损密切相关,糖尿病患者一氧化氮 (NO)水平与病程呈负相关,同时,糖尿病患者机体的慢性微炎症状态对DN的持续进展也起到关键作用。我们根据多年临床经验,采用黄芪、山药等十三味中药制成补肾化浊胶囊,于 2006年 1月—2009年 3月应用于临床,取得了较好的疗效,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 同时符合西医 DNⅢ期、Ⅳ期诊断标准和中医辨证标准者,列入观察对象。

1.1.1 西医诊断标准 (1)根据世界卫生组织 (1999年)推荐的糖尿病诊断标准确定为糖尿病者[1]。 (2)根据Mogensen DN分期符合分期标准。Ⅲ期:持续微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)达 20～200μg/min(30～300 mg/24 h);Ⅳ期 :临床 DN期,持续性蛋白尿,UAER＞200μg/min或 24 h尿蛋白定量 (UP)＞0.5 g,尿常规化验蛋白阳性[2]。

1.1.2 中医辨证 肝肾气阴两虚:证见盗汗、头晕耳鸣、神疲乏力、气短、两目干涩甚或视物模糊。口渴喜饮、心悸失眠、少气懒言、小便频数或浑浊如脂膏、遗精早泄。舌脉:舌淡紫、少津无苔、脉细数或沉细[3-4]。

表 1 两组治疗前后中医症状积分比较Table 1 Comparison of two groups Chinese medicine symptom integral before or after the treatment

1.1.3 排除标准 (1)合并原发性肾脏病;(2)有发热、运动、心功能不全等导致尿蛋白升高的其他因素;(3)入组前使用血管转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂;(4)有肾毒性药物应用史;(5)有严重的心、脑等并发症。

1.2 一般资料 162例 DN患者均为我院门诊及住院患者,符合 DN诊断标准,除外发热、运动、心功能不全等导致尿蛋白升高的其他因素,入组前未使用血管转化酶抑制剂及血管紧张素 II受体拮抗剂,无肾毒性药物应用史。将 162例患者随机分为两组,治疗组 98例,男 46例,女52例,平均年龄 (51±9)岁,糖尿病病程 (10±2)年,其中伴高血压病者 83例,早期肾病 42例,临床肾病 56例。对照组 64例,男 36例,女 28例,平均年龄 (50±11)岁,糖尿病病程 (11±3)年,其中伴高血压病者 49例,早期肾病36例,临床肾病 28例。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、伴发疾病情况间有均衡性。

1.3 治疗方法 两组均给予常规治疗:(1)控制饮食:予低盐、优质低蛋白(0.8 g·kg-1·d-1)、糖尿病饮食。 (2)控制血糖:常规应用胰岛素控制血糖在满意水平:空腹血糖≤7.0 mmol/L;餐后 2 h血糖≤10.0 mmol/L;糖化血红蛋白≤7.0%。(3)控制血压:控制血压在 130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。治疗组在常规西医治疗基础上,加用补肾化浊胶囊,由黄芪 120 g、山药 120 g、熟地 60 g、五味子 24 g、白术 48 g、茯苓 60 g、赤芍 48 g、山芋肉 48 g、金樱子 48 g、牡蛎 80 g、防风 36 g、白鲜皮 36 g、大黄32 g组成,经粉碎、提取、浓缩,混匀分装 1 000粒胶囊,每粒含生药 0.4 g,每次 4粒,每日 3次口服 (医院制剂室提供)。对照组予洛汀新 10 mg,2次/d。两组疗程均为 3个月。

1.4 疗效观察指标 (1)中医临床症状 (治疗前后中医症状积分变化):自汗盗汗、神疲乏力、两目干涩甚或视物模糊、小便频数、少气懒言、面足水肿、口渴喜饮等主要症状参照 《中药新药临床研究指导原则》中的症状分级量化标准进行评分:无症状,记 “0”分;轻度症状,记 “1”分;中度症状,记 “2”分;重度症状,记 “3”分。 (2)治疗前后UP、UAER、血肌酐 (Cr)、尿素氮(BUN)、血脂、NO、C-反应蛋白(CRP)。血 Cr、BUN、血 清 胆 固 醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)采用美国自动生化分析仪测定。血清 CRP、UP用免疫投射比浊法测定。NO采用分光光度计测定。

1.5 疗效判断标准 参照卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则 》中疗效判定标准。显效:中医临床症状消失,UAER降至正常或下降≥50%,UP下降≥50%;有效:中医临床症状较治疗前好转,UAER有所下降但不足显效标准,UP较治疗前下降 ＜50%;无效:临床症状无明显改善甚或加重,UAER、UP无变化或升高[4]。

1.6 统计学方法 采用 SPSS 10.0统计学软件进行统计学分析,计量资料以 (x±s)表示,采用 t检验,计数资料以百分率表示,采用 χ2检验。等级资料采用Ridit分析。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医症状积分比较 两组患者治疗前症状积分比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗组治疗后中医症状积分明显减少,与治疗前比较,差异有统计学意义 (P＜0.01);对照组在治疗后中医症状积分与治疗前比较,差异无统计学意义 (P＞0.05);两组患者治疗后中医症状积分变化比较差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 1)。

2.2 两组患者治疗前后 UP、UAER、BUN、Cr、NO、CRP变化情况 两组患者在治疗后 UAER、UP明显减少,与治疗前比较,差异有统计学意义 (P＜0.05);治疗后两组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。两组治疗前、后 BUN、Cr水平差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗组治疗后 CRP水平较治疗前显著降低,差异有统计学意义 (P＜0.05),NO水平较治疗前显著升高,差异有统计学意义 (P＜0.05),与对照组比较差异亦均有统计学意义 (P＜0.05),对照组治疗前后 NO、CRP水平均无统计学意义 (P＞0.05,见表 2)。

2.3 两组治疗前后血脂的变化 治疗组治疗后血 TC、TG显著下降,HDL-C显著升高,与治疗前比较差异均有统计学意义 (P＜0.05),与对照组比较差异亦均有统计学意义 (P＜0.05,见表 3)。

2.4 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效比较差异无统计学意义 (u=1.44,P＞0.05,见表 4)。

3 讨论

DN的发病机理比较复杂,目前公认,长期高血糖是 DN发生的最关键原因[5]。DN进入Ⅲ期后常表现为不同程度的蛋白尿,及时有效的减少尿蛋白,是逆转和延缓 DN发展,保护肾功能的关键。本研究结果显示口服补肾化浊胶囊治疗 3个月后其降脂作用与对照组比较有明显差异。无论 1型还是 2型糖尿病造成的肾脏疾病,早期肾组织中均有巨噬细胞的浸润,浸润的巨噬细胞通过分泌细胞因子、炎性介质及产生氧自由基等造成肾组织结构的破坏。各种致炎因子的释放均可导致血中 CRP水平增高。NO是一种具有独特的理化和生物学特性的血管舒张因子,其生物学效应主要为调节血管舒张,抑制血小板聚集、黏附,抑制血管平滑肌增殖,是一种内源性抗动脉粥样硬化物质。生理浓度下 NO能抑制细胞基质蛋白积聚,刺激系膜细胞中水解明胶的金属蛋白酶活性,促进细胞外基质的分解,发挥抗纤维化作用。糖尿病高血糖引起的氧化应激导致血管内皮功能紊乱,影响 NO的产生和释放。研究证实,随着病程的延长,糖尿病大鼠血及肾组织中 NO、NO合成酶活性下降,NO产生减少[6]。在本研究中,治疗组在给予补肾化浊胶囊口服治疗 3个月后血 CRP明显下降,而对照组治疗前后血 CRP、NO水平无明显变化,两组间差异有显著性。表明补肾化浊胶囊可通过减轻机体的微炎症状态,增加血清 NO水平,实现对肾脏的保护作用。

表 2 两组治疗前后UP、UAER、BUN、Cr、NO、CRP比较 (x ±s)Table 2 Comparison of two groups UP、 UAER、BUN、 Cr、 NO、CRP before after treatment

表 3 两组治疗前后血脂水平的变化 (mmol/L,x ±s)Table 3 Changes of the blood-lipid before and after treatment

表 4 两组患者临床疗效比较Table 4 Comparison the efficacy of the two groups

现代药理研究表明,山药、山芋肉、白术、地黄可有效降低血糖,地黄还具有调脂、抗脂质过氧化作用及减少血小板凝聚、改善血液流变学异常的作用。黄芪、茯苓具有利尿作用,黄芪能降低血小板活化程度,抑制血小板内 5-羟色胺的合成和释放,降低血小板聚集性,减少血栓形成,改善高凝状态[6],同时黄芪可抑制TGF-β1的表达,减轻氧自由基损伤,增加超氧化歧化物的活性,改善肾小球滤过屏障,降低蛋白尿,保护肾功能[7-8]。降低血压和血小板黏附率,还可增强机体非特异性免疫,山芋肉具有调节机体免疫功能的作用。大黄酸能降低肾小球高滤过,减轻肾小球基膜增生,减少尿蛋白排泄,改善胰岛素敏感性,抗凝血,活血化瘀等功能。

祖国医学认为本病发生多与肝脾肾三脏的虚损不足有关。气阴两虚、络脉淤结、肾元虚损为基本病机。临床表现多为虚实夹杂的复杂证候。气阴两虚为本,水湿、浊毒为标。自制方补肾化浊胶囊应用于临床,方中黄芪为君,大补元气,祛瘀而不伤正、配以熟地益气养血而止渴,山芋肉、金樱子、牡蛎滋补肝肾而涩精;山药、五味子益气养阴健脾,白术、茯苓淡渗脾湿而利水消肿,赤芍清泻肝火而活血,防风、白鲜皮袪湿化浊,配以大黄推其积滞,分导水湿,既能消除体内瘀积,又能化生气血,有相得益彰之效,全方共奏滋补肝肾、益气健脾,去湿降浊之功,可明显地降低 DN患者的中医症状积分。起到降低尿蛋白、消除或减轻水肿等症状、调节血糖、改善微循环,保护肾功能的作用。

本研究显示治疗组与对照组虽然在降低 UAER、UP方面比较无统计学差异,但应用补肾化浊胶囊组在降低血脂,减轻微炎症状态,升高血 NO水平方面的作用优于对照组,从而达到更好地修复肾脏损伤,改善肾脏功能,延缓 DN进展的目的。

1 中国糖尿病防治组.中国糖尿病防治指南[M].北京:北京大学医学出版社,2004:10.

2 Mogensen CE,KeaneWF,Bennett PH,et al.Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria[J].Lancet,1995,346:1080-1084.

3 焦荣红,薛红元 .糖尿病肾病的彩色多普勒超声诊断和中医的辨证分型 [J].河北医药,2009,31(1):83.

4 郑筱萸 .中药新药临床研究指导原则 [S].北京:中国医药科技出版社,2002:233.

5 黄颂敏 .糖尿病肾脏疾病诊断治疗指南解读 [J].中国实用内科杂志,2008,28(2):95.

6 Kasai N,Sugimoto K,Horiba N,et al.Effect of Dglucose on nitric oxide release from glomerular endothelial cell[J].Diabetes Metab Res Res,2001,17(3):217-238.

7 牟娜,张庆怡,倪兆慧,等 .黄芪对高糖作用下肾间质成纤维细胞表达HCG的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2002,3(1):7-9.

8 刘仲栋,李丽艳 .益肾活血方对糖尿病肾病肾脏保护作用的临床研究 [J].河北医药,2008,30(7):1057.