人类免疫缺陷病毒感染:初级保健的角色

周淑新,史连义,杨洪涛 (编译)

1981年美国人发现和确认人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)导致的传染病。自此,人们对 HIV感染的预防和治疗都有了长足的发展。筛查是识别早期感染的首要措施,如今已成为美国初级保健的常规组分。初级保健医生常需做感染病人的监测。诊断可产生于 HIV感染的任何阶段。急性逆转录病毒综合征以感染不久就出现全身症状为特征,与常见的社会获得性病毒难以鉴别。恰当的管理结合抗逆转录病毒治疗常可延长病人的寿命,有时可达很多年。常根据基因型或表型耐药检测选用药物。需终身治疗,由于药物负担、成本、副作用和药物交互作用使治疗变得复杂[1]。

近几年,对 HIV感染的预防与治疗发生了很大的变化。在 HIV感染的风险评估、探测感染者和介绍治疗选项中,最新筛查建议给了家庭医生一个重要角色。尽管家庭医生要将某些病人转至专科医生进行传统治疗,但他们要为这些病人提供间断或长期的照顾。更重要的是,家庭医生可发现治疗并发症或潜在的药物交互作用[1]。

临床主要建议[1]

注:HIV=人类免疫缺陷病毒;A=意见一致,有良好的病人源证据;B=意见不一致,病人源证据有限;C=多数人的意见、病源性证据、实践、专家意见或病例系列

1 病程和传播[1]

HIV为逆转录病毒,有着极强的复制和突变能力。病毒通过与 CD4细胞受体和两个协同受体 (CCR5或 CXCR4)中的任一受体结合进入 CD4细胞。HIV感染者间的临床过程有很大不同。特征为:感染几天内至少有 40%～90%的人会出现急性逆转录病毒综合征,如低热、皮疹、腹泻、恶心和呕吐、咽炎、无菌性脑膜炎和头痛。急性血清转换期和初始免疫应答后,感染发生进展前,病人可多年无症状。病情进展与病毒载量持续增加 (血浆 HIV RNA)和 CD4细胞计数下降相关。当CD4细胞计数下降,病人对机会性疾病易感性增强,包括识别出某种或更多病源情况,将其称之为 AIDS-定义的疾病 (见表1)。

表 1 AIDS-定义的疾病[1]

美国,性接触依然为 HIV主要传播模式。男性感染者中最常见于男性间性接触,其次为那些高风险异性性接触和注射吸毒者。有风险的新人群包括 ＜20岁年轻人、某人种和种族少数民族和都市外居民。肛门性交被插入方 HIV感染发生率最高,其次肛门性交插入方和阴道性交接受方。虽然口腔性行为也能传播,但风险很低,仅接受口交方有风险。若另有性传播感染,HIV传播风险就增加,也许损害了防止感染的天然屏障。

2 筛查与预防[1-2]

美国,每年约有 40 000余例 HIV新感染病人,过去几年,这个比例未见下降。有 25%感染者未意识到被感染。由于能较早地做治疗,故早期、常规做筛查可延长寿命。孕妇做筛查和对 HIV呈阳性者做治疗使垂直传播明显减少。在美国,新指南利于减少围产期 HIV感染率,将妊娠围产期 HIV感染率降至 ＜2%/年 。

初级保健医生在筛查和预防中扮演着重要角色。对病人来说,初级保健医生做 HIV筛查可减少因患病或去 HIV诊所就医带来的歧视。若病人对乳胶过敏,可选择聚氨酯安全套。用安全套时用水基润滑剂以减少破裂的风险。

2006年,美国疾病控制和预防中心提出了 HIV筛查新建议 (见表 2)。HIV标准筛查由酶免疫测定 (EIA)、蛋白质免疫印迹试验 (Western Blot实验)组成。检测结果不确定的低风险病人应 3个月后再次做西部吸印试验进行确认。有风险病人,应在 1、2和 6个月后重复检测。血液、血浆和口腔分泌物筛查检测比较可靠 (敏感度和特异度 ＞99%)。几种筛查检测,如 Oraquick快速唾液检测,Uni-Gold和 Recombigen HIV检测可用于初级保健诊所。Oraquick快速唾液检测,20 min就能出结果,属于临床实验室改良法案 -放弃检测 (注:美国食品和药品管理局曾在 1998年曾将 Oraquick快速唾液检测归类于中等复杂程度检测项目,因而这个检测就需在授权实验室完成。对此,美国食品药品管理局代理局长 Lester M.Crawford强烈建议 OraSure公司向美国临床实验室改良法案 [Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA]申请将这种采用唾液样本检测归类于 CLIA放弃项目。也就是说,如果美国食品药品管理局能证明在放弃实验室条件下 Oraquick快速唾液检测是安全的。那么,便可以对更多的人做 HIV感染检测。在此将其列入了临床实验室改良法案 -可在放弃实验条件下进行检测。由于不用暴露于血液,对医务人员来说完成此检测的安全风险也大幅度减少了[1])。若怀疑为急性逆转录病毒综合征,做 EIA检测时需结合做病毒载量检测 (注:病毒载量检测可发现窗口期感染者,窗口期感染者由于体内还没产生出足够检测出来的抗体,这时候却会出现病毒血症,因此核酸检测可能发现窗口期感染者),因为 EIA检测或许需数周或数月才能得出阳性结果。指南也提出了几种建议有助于家庭医生做筛查判断 (见表 3)。

3 诊断[1]

HIV感染初期症状很难与常见的社会获得性病毒感染相鉴别,如单核细胞增多症。对初始症状的忽视,由于病毒载量减少、有些病毒呈稳定状态或达调定点 (注:指 HIV病毒在体内复制升高到最高点后被体内免疫系统控制而下降),以大多数病人会进入漫长的无症状阶段为特性。不可预知,病毒复制最终可否超过免疫应答,导致与 CD4计数减少相关的持续高病毒血症。有病人血清 HIV呈阳性但无 AIDS。若病人 CD4细胞计数 ＜200/mm3(200×109/L)或至少有 1种 AIDS-定义的疾病,如金罗维氏肺孢子虫肺炎 (之前金罗维氏肺孢子虫)、弓形体病或卡波西肉瘤,而且血清 HIV呈阳性,方能做出 AIDS诊断。

表 2 美国疾病控制和预防中心关于 HIV筛查建议[1]

表 3 HIV筛查主要建议比较[1]

4 治疗[1]

有几类抗逆转录病毒药物,这些药物在不同的场合抑制病毒复制 (见表 4)。对于 HIV感染采用 3种抗逆转录病毒联合治疗也为建议的治疗选项。最常用的是,核苷类逆转录酶抑制剂加 1种非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂,这种治疗方法可追加利托那韦 (ritonavir,诺韦 Norvir)。其他抗逆转录病毒类药 (如融合抑制剂、整合酶抑制剂和复合受体拮抗剂)常用于有治疗经历的病人,这些病人更可能产生了耐药性。

4.1 初始治疗[1]在选择初始或补充药物疗法之前,建议做基因型或表型耐药检测。通常,患病早期基因型测定为优选,而表型测定用于较为复杂的疾病。并不是所有的 HIV感染病人都作为抗逆转录病毒治疗的候选者。确定初始治疗的最佳时间应考虑药物成本、心理社会因素、并存诊断、因药物导致的耐药性和抗逆转录病毒潜在毒性。此外,有研究表明,有些病人呈慢性进展疾病,感染后几年,呈相对低水平病毒血症而CD4细胞计数持续不变。

表 4 HIV感染抗逆转录病毒药物治疗[1]

通常,若 CD4细胞降至 ＜350个 /mm3(350×109/L)便开始做治疗。有些实例,不论 CD4计数是多少,便可做初始治疗 (如妊娠、HIV伴发的肾病、乙型肝炎)。新数据已选择病人较早做抗逆转录病毒初始治疗。最近的观察研究发现,较早做治疗可减少死亡率。一旦开始治疗,主要目标要达到未检测病毒载量 (＜48拷贝/ml),通常会发生在 12～24周内。次级目标是 CD4细胞计数持续增加。

4.2 治疗失败[1]若药物治疗在 12～24周内未达未检测病毒载量,或病人发生病毒血症而其之前曾为未检测病毒载量,就定义为治疗失败。有些治疗失败病人存在着药物交互作用和不依从性等可修正因素,对此应早做考虑。若缺乏能解释治疗失败可修正因素,根据耐药试验更换药物,可请教专科医生。随着时间的推移,某些有治疗经历的病人,可能对许多抗逆转录病毒制剂产生高度耐药性,那么就可以考虑用增补药物疗法。

4.3 预防用药[1]若病人 CD4细胞计数 ＜200个 /mm3,需做抗生素预防治疗,以对抗各种机会性感染。有特定的 CD4细胞计数阈值可用于预测何时可发生机会性感染,因此可指导启动一级预防用药 (见表5)。若病人的 CD4细胞计数至少 3个月保持超过阈值,且未检测出病毒载量,医生方可考虑终止一级预防用药。有些医生对终止急性感染后二级预防和治疗用药比较谨慎。

表 5 HIV感染者常见机会性感染的预防治疗[1]

4.4 新药研制[1]最近 HIV药物的研制,更注重药剂负荷小、耐受性高和药物交互作用小的新制剂。复合制剂如恩曲他滨/替诺福韦 (emtricitabine/tenofovir,特鲁瓦达 Truvada)和依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦 (efavirenz/emtricitabine/tenofovir,Atripla)的引用更容易提高病人用药依从性。如今 HIV药物疗法也常用利托那韦做抗逆转录病毒追加治疗。利托那韦,1种老蛋白酶抑制剂,为细胞色素 P450强抑制剂,然而,不利的药物交互作用限制了其在抗逆转录病毒治疗中的全剂量使用。更常用低剂量利托那韦 (100～200 mg/d)结合用其他蛋白酶抑制剂以产生想要的药物交互作用,其可减少底物抗逆转录病毒药用药剂量或简化剂量滴定。并不考虑将利托那韦追加剂量作为三联药物疗法的组分。研究关注于发现抑制病毒复制新药物。最近又介绍了 2类抗逆转录病毒新药 (如复合受体拮抗剂和整合酶抑制剂)。

5 HIV感染病人的监测[1]

若被诊断为 HIV新感染病人需仔细询问病史和做全面体检,并提供咨询服务。还应对病人机会性感染的风险做评估,接受恰当的免疫接种和基础检测 (见表 6)。

表 6 HIV感染新病人基础检测

5.1 用药依从性和副作用 开始用某新抗逆转录病毒疗法后,通常每为 30天、待病人病情平稳后,每 90天做 1次随访或监测。若病人病情进展缓慢,可延至每 6个月做监测。医生应关注病人依从性,因有可能出现耐药性。HIV感染病人依从性常伴发于使用多种药物 (如抗逆转录病毒、预防用药和机会性感染及进行性疾病任何期的治疗)。

要监测抗逆转录病毒药物副作用。代谢影响 (如高血糖症、高脂血症)常见,或伴有形态学的改变。不常见的作用包括 HIV感染伴发骨量减少和乳酸性酸中毒。按无 HIV感染病人指南标准做好高血脂症的管理,许多病人需用他汀类和氯贝特药物。HIV感染病人增添药物尤其需注意潜在药物交互作用,这些交互作用可威胁抗逆转录病毒的有效性,或导致耐药或加重副作用。若需添加和删减药物时,医生应咨询相关资源或专科医生以评估潜在的药物交互作用。

5.2 免疫接种建议 诊所就诊时应更新免疫接种史。HIV感染病人可接种灭活/疫苗。不过,若为严重免疫妥协 [CD4细胞计数 ＜100个/mm3(100×109/L)]或难以控制病毒血症病人,或许难以出现恰当的免疫应答,若病人 CD4细胞计数较为稳定,可再次接种疫苗。应每年接种流感疫苗、＜65岁曾接种过肺炎球菌疫苗 (应考虑每 5年做加强免疫)和每 10年做破伤风加强免疫接种。对尚未暴露于甲型或乙型肝炎的病人应常规做疫苗系列接种。

编后语:有报告显示,截至 2009年底,估计中国目前存活 HIV病毒感染者和病人 (HIV/AIDS)约 74万人,其中,艾滋病病人为 10.5万人;估计 2009年新发HIV病毒感染者约4.8万人。

对我们来说,初级保健完成 HIV感染的风险评估、发现感染者和介绍治疗选项是一个新课题;初级保健做 HIV感染者的筛查、预防和监测是一种新挑战。需要解决的问题:设施的改造、设备的增添、相关知识和技术的培训。做好 HIV感染的管理,不仅是专科医生和性门诊的工作,也是全科医生的工作。初级保健在人类免疫缺陷病毒感染扮演着重要角色。本文对 HIV感染的传播途径、发病机制、临床特征、临床检测、治疗时机、药物的选择、用药经验和药物副作用均做了详尽的论述,有助于初级保健医生做好 HIV感染的管理。

1 Frank Romanelli,Samuel c.Matheny HIV Infection:The Role of Primary Care American Family Physician[J].American Family Physician,2009,80(9):946 published at http://www.aafp.org/afp/20091101/946.html.

2 FDA.New Release.FDA Approves First Oral Fluid Based Rapid HIV Test Kit[EB/OL].http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2004/ucm108272.htm.?