胰岛素泵持续输注诺和锐强化治疗 2型糖尿病并继发性磺脲类药物失效的疗效研究

陈慧萍,牟 新,周旦阳

继发性磺脲类药物失效 (secondary sulfonylureas failure,SF)是 2型糖尿病治疗过程中常见的现象与难题之一,其发生率为每年 5%～10%,用药 5年以上的 2型糖尿病患者中约半数发生 SF[1]。通过胰岛素泵强化治疗可明显改善 SF现象[2-4]。持续皮下胰岛素输注 (continue subcutaneous insulin,CSII)与多次皮下注射胰岛素 (multiple subcutaneous insulin,MSII)是目前最常用的强化治疗方法。我科于 2006—2007年用胰岛素泵持续皮下输注诺和锐强化治疗 2型糖尿病并SF患者,疗效显著,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2006—2007年在我院内分泌科住院治疗的 100例随机血糖 ＞20.0 mmol/L的 2型糖尿病并 SF患者,均符合 1997年美国糖尿病学会 (ADA)糖尿病诊断和分型标准[5],均无糖尿病急性并发症。采用随机对照的方法,将患者分成胰岛素泵持续皮下输注诺和锐(Aspart)治疗组 (CSII组)与每日常规2次胰岛素皮下注射治疗组 (MSII组),各 50例。两组患者性别、年龄、病程、体质指数及糖化血红蛋白水平间有可比性(见表 1)。

1.2 仪器及制剂 CSII采用韩国 DANA胰岛素泵,MSII采用诺和笔早晚餐前 2次皮下注射预混人胰岛素诺和灵 30R。糖化血红蛋白测定由日本 OLYMPUSAU 400型全自动生化分析仪完成。微量血糖由瑞士罗氏公司优越血糖仪测定。

1.3 方法 两组患者治疗前常规进行糖尿病教育、饮食控制、适量运动。所有患者停用磺脲类及其他口服降糖药物。CSII组给予 CSII,输注的胰岛素为 Novo Nordisk A/S的诺和锐,由胰岛素泵通过直接连接导管及皮下埋置针头 24 h不停地自动输入预先设置的基础量胰岛素,进餐前由医护人员操作泵输入餐前大剂量胰岛素。CSII组患者的胰岛素初始剂量按 0.6 U·kg-1·d-1计算,以全日胰岛素用量的1/2作为起始基础量,将其分为 4个时段持续给药:0:00～3:00,3:00～7:00,7:00～21:00,21:00～23:00,每个时段按需给予不同单位的基础量。总胰岛素量的另外 1/2量,按早餐 20%、中餐 15%、晚餐 15%的比例,由胰岛素泵追加 3次/d餐前大剂量胰岛素,于进餐前给药。然后根据每日血糖监测情况调整基础量及餐前大剂量。MSII组给予MSII,每天早晚餐前 30 min 2次皮下注射Novo Nordisk A/S的诺和灵 30R。两组治疗时间均为 4周。

所有患者住院期间查肝肾功能、电解质、血酮体均正常,同时排除感染、创伤等应激状况,排除糖皮质激素等药物对血糖及胰岛素代谢的影响,患者住院期间均接受了同等糖尿病知识的教育,均进食糖尿病标准热卡饮食,体力活动相对固定。

1.4 观察指标 比较治疗前后的三餐前、三餐后 2 h、睡前及凌晨 2:00手指末梢血葡萄糖水平。记录胰岛素用量、血糖达标时间及住院时间。

表 1 两组患者一般资料比较Table 1 The comparison of the general information between two groups

表 2 两组患者治疗前后各观察指标比较 (x±s)Table 2 The comparison of the observation indexes between two groups before and after treatment

1.5 统计学方法 采用 EXCEL实用临床统计程序 4进行分析。计量资料以 (x±s)表示,采用 t检验。计数资料用 χ2检验,小样本率的检验采用四格表精确检验法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血糖控制情况 治疗前两组患者三餐前血糖、三餐后 2 h血糖水平比较,差异无统计学意义 (P＞0.05);但治疗后两组患者三餐后 2 h血糖水平间差异有统计学意义 (P＜0.01,见表 2)。

2.2 两组患者胰岛素用量、血糖达标时间及住院时间比较,差异均有统计学意义(P＜0.01,见表 2)。

2.3 治疗中 CSII组患者无低血糖发生,MSII组有 4例发生低血糖。

3 讨论

SF是 2型糖尿病临床治疗的热点和难点,其发生机制可能为长期磺脲类药物过度刺激胰岛导致胰岛细胞处于疲劳状态,而进一步导致胰岛素敏感性下降,出现胰岛素抵抗及胰岛细胞分泌功能下降[6]。尽早给予胰岛素治疗严格控制血糖,消除高血糖对胰岛 β细胞毒性损害,可使胰岛 β细胞得到充分休息,从而使胰岛 β细胞的分泌功能得到最大限度的恢复,胰岛素抵抗也相应得到改善[7-8]。

胰岛素泵治疗,即 CSII,是模拟正常胰岛素生理分泌模式,持续地输注基础量胰岛素和快速输注追加胰岛素剂量,保持体内胰岛素水平,提高血糖控制的稳定性,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,能有效保护胰岛 β细胞,是目前糖尿病治疗的最有利武器。CSII是通过24 h不断地向体内输入基础量胰岛素,餐前再按需输入负荷量胰岛素的方法,能够最大限度地模拟正常胰岛 β细胞分泌的模式,包括胰腺持续的基础量分泌和对糖负荷产生的快速释放。并根据每个人的生理特点,分时段设定,例如减少夜间等低血糖高发时段的胰岛素基础量,增加黎明现象时段的用量,从而避免夜间低血糖和预防黎明现象。CSII较 MSII治疗组更符合生理性,也更具个体化,可以有效控制全天血糖并始终保持基本平稳,从而有效地降低糖尿病急、慢性并发症的发生,而且还可以减少多次注射带来的痛苦和不便。在泵中使用诺和锐,餐前按进食多少输入负荷量,只需餐前 10 min或餐时注射,不进餐也不会发生低血糖,这就给患者的生活带来极大的灵活性,尤其适用于脆性糖尿病及生活不规律的糖尿病患者,这一点MSII根本无法做到。而且该药起效快,达峰快,持续时间短,在血糖特别高时,每隔2～3 h追加一次胰岛素,不必担心胰岛素峰值叠加而出现低血糖,也适用于高血糖的控制。而传统的 MSII难以在体内模拟出 24 h血糖接近正常而又无低血糖波动,使得胰岛素水平在两者间高于正常而易于发生低血糖,餐后相应于血糖峰值时胰岛素水平常较低而不易控制餐后高血糖。

有效灵活的胰岛素输注方式——CSII,模拟正常胰岛素的生理分泌节律,使胰岛素用量大为减少,避免长时间高血糖症,减少低血糖危险,缩短降糖病程和延缓并发症发生[9],是目前国际上糖尿病强化治疗 2型糖尿病的最有效方法之一[10],SF经短期 CSII治疗后可改善胰岛内环境,重建血糖对饮食控制及磺脲类药物治疗的敏感性和反应性,并可诱导出较长的病情缓解期,这可能与 CSII改善胰岛素抵抗及胰岛细胞分泌功能有关[11-12]。

普通中性可溶性人胰岛素是以六聚体形式进入体内,经分解为单体后才发挥作用,而诺和锐 (门冬氨酸胰岛素)为短效胰岛素类似物,2001年获美国食品与药品管理委员会批准,其 β链上第 28位脯氨酸残基被天门冬氨酸取代,在体外为六聚体状态,进入皮下为单聚体,约 15 min开始起效,40 min达高峰,t1/2为 3～5 h,能被快速稳定吸收,快速达峰,快速恢复基础状态,与进餐后生理胰岛素分泌模式相似。本研究结果显示,CSII治疗控制高血糖的时间显著缩短,更有利于控制餐后高血糖,而较少引起低血糖,同时缩短了住院时间。并能够在餐前、餐时,甚至餐后立即注射而不影响疗效,顺应性好,为患者提供灵活方便的注射方法,使治疗更人性化。诺和锐与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合以促进葡萄糖的摄取,与此同时,抑制葡萄糖从肝脏的释放,从而起到降低血糖的作用[13]。国外一些多中心、随机、开放性研究显示超短效人胰岛素类似物具有比常规人胰岛素更快、更强、更全面的降糖作用[14],以及更少的低血糖发生率[15]。Kobayashi[16],认为诺和锐更加适合在胰岛素泵中使用。因此,在临床上,胰岛素治疗不应再被认为是长期口服药物联合治疗失败后的最终手段,而是把它看做为了达到血糖控制的目标值而宜早期应用的治疗方法。缺点是长期用胰岛素泵强化治疗价格昂贵[17-24]。

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