乌司他丁对脓毒症的治疗作用

何俊峰 山 峰 刘淑红

青岛大学医学院附属医院东区ICU（266003）

脓毒症（Sepsis）在临床上发病率高，病死率高，是由各种感染引起的全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），也是引起多脏器功能不全综合征（multiorgan dysfunction syndrome， MODS）的主要原因之一。调控机体的炎性反应，及时、有效的阻断这一途径，是成功治疗脓毒症的关键所在[1]。本文观察了乌司他丁（ulinastatin，UTI）在脓毒症患者中的治疗作用，并研究其在阻断脓毒症向MODS发展中的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

符合脓毒症诊断标准[2]的危重症患者48例，其中男性29例，女性19例；年龄26～78岁，平均（42.1±8.7）岁。原发疾病：全身感染22例，多发外伤11例，外科术后9例，急性胰腺炎6例。对48例患者随机分为试验组和对照组，各24例。两组对象的性别、年龄、体质量、身高，急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）的评分上差异均无显著性（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法

两组患者均给予充分的抗感染、营养、对症支持治疗，以及原发病的治疗。试验组在对照组治疗基础上，应用UTI30万U溶于100mL生理盐水，持续静脉滴注1h，1次/12h，连用5d。治疗用UTI由广东天普生化医药股份有限公司生产。治疗过程中无不良反应发生。

1.2.2 观察指标

常规监测患者的心率（HR）、呼吸频率（RR）、体温（T）、白细胞计数（WBC）、脓毒症症状改善时间和病死率；并于治疗前和治疗后5d抽取静脉血5mL，检测血清白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。ELISA试剂盒由美国Bioscience公司提供，检测灵敏度为30pg/mL，批内、批间误差均＜9.5%，操作步骤按其说明书进行。CRP检测采用免疫浊度法，使用全自动生化分析仪（日本Roche7600型）进行检测。

1.2.3 统计学方法

采用SPSS10.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，分别采用配对t检验和方差分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 系统炎性反应指标的变化

试验组治疗后3d患者T、RR、HR均较治疗前有明显改善（均P＜0.01）；而对照组治疗后5d患者T、HR、RR有明显下降（P＜0.05）。试验组治疗5d后WBC明显下降（P＜0.01）；而对照组治疗5d后WBC无明显下降（P＞0.05），见表1。

2.2 细胞因子的变化

两组治疗前细胞因子水平差异无显著性（均P＞0.05），治疗后5d血浆TNF-α和IL-6水平较治疗前均明显下降（均P＜0.05），但试验组较对照组下降更为明显（均P＜0.01）；试验组治疗后5d IL-10水平较治疗前明显上升（P＜0.01），而对照组治疗前后差异无显著性（P＞0.05），见表2。

2.3 病死率的比较

以30d为评价界点，试验组患者死亡7例，存活17例，病死率为29.2% （7/24）；而对照组患者死亡15例，存活9例，病死率为62.5%（15/24），两组差异有显著性（P＜0.01）。

3 讨 论

脓毒症是指由感染引起的SIRS，它是由于机体对病原微生物及其产物产生的致炎性刺激失控，导致过度炎性反应引起MODS。其一直被认为是导致MODS的主要危险因素之一[3]。在脓毒症时，细菌内毒素刺激巨噬细胞及其他炎性细胞产生大量TNF-α，而TNF-α又能刺激单核和巨噬细胞分泌IL-1、IL-6等炎性介质，以及刺激中性粒细胞脱颗粒，释放各种蛋白酶和其他水解酶及氧自由基损伤组织细胞，引起发热，心脏、肾上腺损害，呼吸循环衰竭，甚至导致死亡[4]。IL-10是很强的抑炎因子，主要也是由活化的巨噬细胞分泌的，能够抑制单核巨噬细胞和中性粒细胞合成和分泌TNF-α、IL-1、IL-2、趋化因子，抑制内皮细胞和白细胞活化后组织因子的表达，从而降低体内炎性反应[5]。因此根据患者的免疫状态，下调过度的炎性反应可能是治疗脓毒症的关键。

表1 两组患者治疗前后T、RR、HR和WBC变化（±s）

表1 两组患者治疗前后T、RR、HR和WBC变化（±s）

指标 组别 例数 治疗前 治疗后3d 治疗后5d T（℃） 试验组 24 38.69±0.51 37.42±0.59 37.09±0.52对照组 24 38.58±0.64 38.51±0.60 37.71±0.57 HR（次/min） 试验组 24 107.57±13.11 88.69±10.58 79.79±9.35对照组 24 106.91±12.85 104.87±13.63 91.42±10.52 RR（次/min） 试验组 24 25.16±4.27 20.10±2.85 17.55±2.37对照组 24 24.81±5.47 23.94±4.53 20.16±2.49 WBC（×109/L） 试验组 24 17.83±3.72 15.93±2.46 11.29±2.07对照组 24 16.91±4.05 16.06±3.59 15.71±2.31

表2 两组治疗前后TNF-α、IL-6和IL-10的变化（ ±s）

表2 两组治疗前后TNF-α、IL-6和IL-10的变化（ ±s）

指标 组别 例数 治疗前 治疗后5d TNF-α（μg/L） 试验组 24 82.16±13.83 30.26±9.19对照组 24 83.48±12.66 67.13±14.37 IL-6（μg/L） 试验组 24 275.33±22.47 98.07±14.53对照组 24 277.81±20.82 243.75±19.08 IL-10（μg/L） 试验组 24 86.39±14.96 91.73±13.74对照组 24 85.35±16.07 86.14±12.39

UTI是在人尿液中发现的尿胰蛋白酶抑制剂，能广谱、高效的抑制多种蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激所引起的炎性因子的释放。新近的研究指出，UTI能够阻断SIRS向MODS发展的进程，显示出较强的脏器保护作用。本次研究表明，UTI能有效减轻重症脓毒症患者的病情，降低其病死率，疗效明显优于对照组。从所观察的细胞因子水平来看，UTI能够有效降低循环中TNF-α及IL-6的水平，这可能由于UTI通过抑制单核细胞释放或分泌以抑制TNF-α产生，从而抑制了TNF-α介导的中性粒细胞膜脱颗粒而释放蛋白酶和氧自由基，并能减少应激状态下机体分泌IL-6[4]。另外，UTI通过促进IL-10的释放抑制TNF-α的合成和释放。本次实验亦观察到UTI可提高患者IL-10的水平，但机制不明确，可能也是通过影响细胞内信息传导通路中酶的活性来促进IL-10的合成与分泌。综上所述，UTI通过上调抗炎因子和下调促炎因子，有效的阻断脓毒症发展为MODS，从而及早缓解病情，降低患者的病死率，值得在临床中推广应用。

[1] Levels JH,Lemaire LC,van den Ende AE,et al.Lipid composition and lipopoly saccharide binding capacity of lipoproteins in plasma and lymph of patients with systemic in flammatory response syndrome and multiple organ failure[J].Crit Care Med,2003,31(6):1647-1653.

[2] Levy MM,Fink MP,Marshall JC,et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Crit Care Med,2003,31(4):1250-1256.

[3] 景炳文.乌司他丁在急危重症临床应用的进展[J].中国危重病急救医学,2006,18(2):117-120.

[4] Aosasa S,Ono S,Mochizuki H,et al.Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes[J].Shock,2001,15(2):101-105.

[5] Ambiru S,Miyazaki M,Sasada K,et al.Effects of perioperative protease inhibitor on inflammatory cytokines and acutephase proteins in patients with hepatic resection[J].Dig Surg,2000,17(4):337-343.