对ASC-H的妇女行高危人乳头状瘤病毒DNA检测的临床意义

美国匹兹堡大学医疗中心Magee 妇产医院病理科

白雪娟1，杨 敏1 翻译，赵澄泉2，傅新文3 审校

(1、中国人民解放军总医院；2、美国匹兹堡大学医疗中心Magee 妇产医院；3、江西省人民医院)

非典型鳞状上皮细胞，不除外高度鳞状上皮内病变(ASC-H)为细胞学形态显示异常改变，并具有高度鳞状上皮内病变(HSIL)的某些特征，但其又缺乏明确诊断HSIL的证据。因此，ASC-H可被认为是一类可疑或不确定的HSIL[1]。ASC-H可包括HSIL和一些与HSIL细胞学相似的良性病变，该分类反映了真性HSIL和与其相似表现病变的混合[2]。2001ASCCP 指南建议对液基PAP 结果为ASC-US的患者进行hrHPV DNA 测定，据报道美国ASC-US患者中约85%常规检测hrHPV DNA[3]。少数研究表明对ASC-H 患者进行hrHPV DNA 检测能大大降低阴道镜检查率，而不会增加漏诊高级别鳞状上皮内病变的风险[4～7]。

为了进一步明确hrHPV DNA 检测对于ASC-H患者是否需要进行阴道镜检查的可行性，我们研究了来自于美国最大的妇产科医院之一的细胞实验室资料，涉及最大数量的ASC-H 病例，并有hrHPV 检测和组织学随访结果。同时对转化区内宫颈上皮(EC/TZS) 存在与否致ASC-H 判读结果的影响亦进行了分析。

1 材料与方法

1.1 病例选择和细胞学筛查 本回顾性研究通过计算机检索2005年7月至2007年12月该医院所有诊断为ASC-H 并并有hrHPV DNA 检测的病例。诊断标准为发现小圆形鳞状上皮细胞，胞浆少而致密，核增大，染色质增多，核膜不规则，我们判读为ASC-H。

1.2 hrHPV DNA 检测 对以下情况的患者进行hrHPV DNA的检测：1)宫颈细胞学检查发现意义不明确的非典型鳞状上皮细胞；2)30岁以上妇女与宫颈细胞学检查同时检测；3) 常规检测hrHPV DNA，不考虑患者年龄和细胞学涂片结果。hrHPV DNA 检测使用FDA 认证的杂交捕获实验(HC2)。结果判读分为阳性或阴性。该研究对于结果不确定或者残余标本量不足以进行hrHPV DNA 检测的患者则排除在外。

1.3 组织病理学随访组织病理学随访内容包括宫颈刮片、宫颈活检、环型电切除、冷冻刀宫颈锥切。详细记录细胞学涂片检查到阴道镜检查、宫颈活检、组织病理学检查的时间。CIN 改变分为CIN 2/3和CIN 1 两个级别，组织学切片由两位诊断医师重新读片，确认诊断结果。对于有2次或以上病理检查的患者我们只记录其最高级别病变。所有数据依据年龄和EC/TZS 情况分组。

1.4 统计学分析 在95%可信区间(CI)比较hrHPV DNA 检测率使用Wald 检验。组间数据比较使用列联表分析，基于卡方检验或费舍尔精确检验(小数目)，统计学分析软件为SAS9.1 系统(SAS Institute Inc.,Cary,NC)。P＜0.05 认为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 ASC-H 患者hrHPV DNA的检出率

从2005年7月1 日到2007年12月31 日，共有277,400 宫颈细胞学检查，其中包括270,338例(97.5%) 新柏氏TPPT和7,062例(2.5%)传统巴氏涂片。诊断为ASC-H1,646例，其中1,619例TPPT，27例传统巴氏涂片。ASC-H的总检出率为0.59%，在TPPT 中为0.60%，传统巴氏涂片中为0.38%。在1,619例妇女中，1,187例 (73.3%) 同时进行hrHPV DNA 检测。患者年龄14～88岁，平均年龄34岁，中位年龄30岁。hrHPV DNA 阳性患者占49.6%(589/1187)，该阳性率在ASC-H 患者的低年龄组较高，尤其20岁以下是一个感染高峰时期，占82.4%。年龄大的患者组感染率明显下降，见表1。

2.2 组织病理学随访结果

表1 hrHPV 感染和年龄与伴有或不伴有宫颈管/移行区成分(TZ/ECS)关系

2005年7月～2007年6月期间有926例诊断为ASC-H、同时有hrHPV DNA 检测结果的患者进行组织病理学随访结果统计学调查，505例至少有一次随访的宫颈活检记录。其中257例 (50.9%)hrHPV DNA 阳性，248例(49.1%)示阴性。505例患者年龄范围15～87岁(平均年龄34岁，中位年龄31岁)。平均随访时间(从细胞学诊断为ASC-H到最后一次宫颈活检)为75 天(0 天～19个月)，见表2。

表2 不同年龄组段HPV 阳性和阴性在ASC-H 妇女的组织学随访统计结果

2.3 检测hrHPV DNA 对诊断CIN2/3 级病变的阳性预测值、阴性预测值、敏感度和特异度 就ASC-H本身而言，对于CIN2/3 级病变阳性预测值为17.2%。然而，当ASC-H细胞学判读结果与阳性hrHPV DNA 检测结果结合时，其阳性预测值增加两倍，达到32.7%。阴性hrHPV DNA的阴性预测值为98.8%(排除CIN2/3 级病变的可能性)，同时检测hrHPV DNA 来监测CIN2/3 级病变的敏感度和特异度分别为96.6%和58.6%。按年龄将病人分为2组<40岁和≥40岁时，其敏感度和特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为96.1%、100.0%，54.0%、68.4%、35.8%、20.8%,98.1%、100.0%。

2.4 宫颈细胞学中EC/TZ 存在和细胞学CIN 检测的关系

EC/TZ 存在与否在宫颈细胞学检测中对组织病理学随访诊断CIN2/3 级或CIN1 级病变在各年龄段中均无明显差异。

3 讨论

本研究通过检测hrHPV DNA 对高级别非典型增生这一组织学诊断进行风险评估。其中hrHPV DNA的检出率为49.6%，不同的报道中hrHPV DNA检出率有明显变化 (33.3 至85.6%)。关于hrHPV DNA 检出率不同的另一种可能解释是感染HPV 病毒的流行人口分布不同。对北美和欧洲妇女进行大规模筛查中，通过人工方法对传统抹片和液基细胞学检测判读为阴性的患者，其hrHPV DNA 检出率(FDA 认证的HC2 方法)为5.4%到32.7%[8]。据报道应用ThinPrep 影像系统对TPPT 进行初步筛选，在1000例细胞学正常的30岁-35岁妇女中hrHPV DNA 检出率仅为3.9%[9]。我们最近研究证实这点，通过对8000 多例TPPT 标本，对细胞学阴性妇女行HC2 hrHPV DNA 检测结果，检出率仅为2.9 %。在我们的报告中hrHPV DNA的检出率可能在一定程度上受研究人群平均年龄高于美国总体风险人群年龄的影响。ALTS 研究报道细胞学检查阴性的妇女hrHPV DNA 检测率比我们的研究结果高11倍(32.7 %比2.9 %)[10，11]。

本研究中hrHPV DNA 检出率在小于20岁年轻妇女中示感染高峰(82.4%)，30岁之后显著减少。与其他研究结论相符，如果按年龄分层(＜30岁和≥30岁)，hrHPV DNA 阳性在高年龄组(39.5%)显著低于低年龄组(61.2%)。ALTS 研究表明，193例ASC-H妇女中位年龄24岁，但我们的研究人群中位年龄30岁，平均年龄34岁。与ASC-H 形态学相近的变化包括萎缩性改变、反应和修复性变化、裸核，角化和不成熟化生细胞，众多变化可能对ASC-H 妇女hrHPV DNA 检测阴性的结果有一定影响，特别对于40岁以上妇女。

本研究随访505名ASC-H 妇女，CIN 病变检出率在hrHPV DNA 检测阳性者为62.3%(160/257)，显着高于14.1%DNA 检测阴性者(35/248)。病毒检测阳性对CIN2/3的阳性预测值为32.7%，几乎是ASCH 而没有HPV 检测CIN2/3 阳性预测值的2倍(17.2%)。hrHPV DNA 阴性对CIN2/3的阴性预测值为98.8%。如仅包括40岁及以上年龄的妇女，其阴性预测值为100%。

30～39岁hrHPV DNA 阳性的ASC-H 妇 女，CIN2/3的检出率最高(46.3%)。小于40岁的ASC-H妇女，组织学随访诊断为CIN2/3 者为21.1%，明显高于40岁以上年龄组(7.6%)。中老年组较低感染率将增加hrHPV DNA 检测的特异性。此外，这个年龄组的阴性预测值( ≥40岁)提高到100%，这意味着辅助hrHPV DNA 检测对ASC-H 妇女将有助于最大限度地评估发生CIN2/3的风险，尤其是在老年人群中。即便是数据有限的ALTS 研究结果也显示hrHPV DNA 检测可能会有益于评价判读为ASC-H的老年妇女[1]。

hrHPV DNA 检测的高阴性预测值进一步表明：子宫颈细胞学结果为ASC-H的妇女，hrHPV DNA检测为阴性可只需要定期随访检查而不必进行阴道镜检查。另一方面，ASC-H 病例hrHPV 阳性的特异性相对较低，所以应谨慎对病人解释这些结果，以减少病人的心理压力。

我们的研究提示ASC-H 病例中EC/TZS 存在与否并不影响hrHPV DNA 检测率及后续随访组织病理结果。这一结果与我们最近的研究结果一致，在宫颈细胞学检查正常，LSIL 或HSIL个群妇女中，HC2 hrHPV DNA 检测率与是否存在EC/TZ 无关[12]。

总之，这项大规模的ASC-H 患者的研究显示：hrHPV DNA 检测对CIN2/3组织病变具有极高的阴性预测值，在40岁及以上女性中达到100%。hrHPV DNA 检测对CIN2/3组织病变的阳性预测值可提高2倍。常规对所有ASC-H 妇女检测hrHPV DNA 是有益的，可以借助该结果合理制定治疗方案。我们的数据和其他研究的结果提示，TPPT 判读为ASC-H 结果且HC2 hrHPV DNA 检测为阴性的妇女，可能只需要常规随访宫颈细胞学和进行hrHPV DNA 检测，而不必使用阴道镜检查。hrHPV DNA检测尤其适用于40岁及以上的ASC-H 患者。

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选择翻译

Arch Pathol Lab Med.132(12):1874～1881,2008.