非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的二级预防

罗蔓 谢瑞满 全洪波

(复旦大学附属中山医院老年病科,上海 200032)

非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的复发率及病死率都很高,故其二级预防很重要,应对其复发的有关因素进行干预,减少其复发,降低病死率。目前国内这方面研究的报道较少,本研究以2002─2004年在我院急诊及住院治疗的89例非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的患者为研究对象,观察阿司匹林及丹参片对其复发率、病死率及其他血管事件发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2002年1月─2004年2月在复旦大学附属中山医院急诊及住院治疗的非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的患者 89例,男性63例(占70.7%),女性26例(占 29.3%);入选时年龄最小38岁,最大83岁,平均(63±6.56)岁。纳入标准:(1)近2年内常规心电图或动态心电图证实有阵发性或慢性房颤;(2)最近3个月内有缺血性中风,诊断符合1995年中华医学会第4届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准,并经CT和(或)MRI证实。排除标准:(1)难控性高血压病患者;(2)出血性脑梗死患者;(3)瓣膜病性房颤患者;(4)近期有活动性消化性溃疡或活动性出血的患者。

1.2 研究方法 将入选患者随机分为两组:阿司匹林组与对照组。阿司匹林组每天1次口服阿斯匹林100 mg◦d-1;对照组口服丹参片,每天 3次,每次3片。两组其余治疗药物相同,包括尼莫地平、银杏叶片等,禁用其他抗血小板药物及抗凝药物。

由专人填写调查表,每3个月随访1次,共随访1年。随访形式包括门诊随访、信访及上门随访。记录患者的性别、年龄、既往病史。

随访患者的常规心电图、动态心电图、CT或磁共振成像(MRI)、超声心动图。随访患者的血压、脉博、药物的不良反应及终点指标。(1)任何脑中风;(2)死于血管疾病及其他疾病;(3)心肌梗死;(4)系统栓塞。

1.3 调查表内容

(1)一般情况调查:包括姓名、性别、年龄、身高、文化程度、经济状况、职业、婚姻状况和发病季节等;(2)既往病史:包括高血压病、糖尿病、冠心病、外周血管栓塞史、短暂性脑缺血发作(TIA)史、高脂血症史、心功能衰竭史、心脏手术史、心肌梗死史、吸烟、饮酒史和心超检查结果等;(3)首次住院资料:入院时的意识状况、有无言语障碍、吞咽障碍、凝视麻痹、单侧面瘫、上下肢肌力减退、定向力障碍。神经功能缺损评分(根据1995年中华医学会第4届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准)。梗塞部位,用OCSP分型方法,包括完全前循环梗塞(total anterior circulation infarction,TACI),部分前循环梗塞(partial anterior circulation infarction,PACI),后循环梗塞(posterior circulation infarction,POCI),腔隙性梗塞(lacunar infarction,LACI);(4)随访资料:①复发情况(包括第1次复发时间、部位、性质、复发次数),②生存情况(包括死亡时间、死亡原因),③血管事件发生情况(包括心肌梗死与全身其他部位栓塞)。

1.4 统计学分析 调查表经汇总整理后,所有的结果用SPSS10.0软件输入计算机,并建立数据库,应用SPSS软件进行数据处理,计数资料采用卡方检验,计量资料(资料分组服从正态分布)采用t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 进入本研究的89例患者中,失访3例,其中阿司匹林组失访 2例,对照组失访1例,失访率3.3%,共随访86例患者。

2.2 两组基本临床资料 阿司匹林组与对照组入院时的基本情况见表1,两组在性别构成、年龄、入院前的基本疾病及疾病严重程度方面均无显著差异(P＞0.05),具有可比性。

2.3 两组患者中风复发率比较 阿司匹林组与对照组患者均随访1年,阿司匹林组服药后1个月内复发1例,1～3个月内复发0例,3～6个月内复发2例,6～12个月内复发1例,共复发4例,复发率8.89%;对照组1个月内复发4例,1～3个月内复发2例,3～6个月内复发3例,6～12个月内复发2例,共复发11例,复发率26.8%。中风后1年对照组的复发率高于阿司匹林组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

2组患者死亡5例,病死率11.1%,其中因心血管疾病死亡2例,中风死亡2例,其他原因死亡 1例;对照组患者死亡8例,病死率19.5%,其中因心血管疾病死亡3例,中风死亡 3例,肿瘤死亡1例,其他原因死亡1例。中风后1年的病死率对照组高于阿司匹林组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 阿司匹林组与对照组基本临床资料比较(例)

2.5 两组患者其他血管事件比较 中风后1年,阿司匹林组患者发生心肌梗死1例,对照组患者发生心肌梗死2例;阿司匹林组与对照组患者中各有1例发生双下肢血管栓塞。阿司匹林组患者发生血管事件2例,发生率为4.4%,对照组患者发生血管事件3例,发生率为7.3%。中风后1年其他血管事件的发生率对照组高于阿司匹林组,但两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.6 不良反应 阿司匹林组有4例(8.9%)患者出现胃肠道不适,经对症治疗后症状缓解,无1例患者出现消化道出血;对照组未观察到明显的不良反应。

3 讨 论

在血栓形成的过程中,血小板生成的血栓烷A2(TXA2)是一种强力的血管收缩剂,有促进血小板聚集的作用。血管内皮细胞生成的前列环素(PGI2)是一种强烈的血管扩张剂,由于两者相互拮抗,而使血液在血管内维持生理的循环状态。阿司匹林抗血小板的主要机理是通过影响花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶活性基因中的丝氨酸途径,抑制TXA2的形成,减少血小板聚集。大规模的临床试验已肯定阿司匹林在缺血性脑血管病治疗中的重要地位,阿司匹林是目前预防缺血性中风一级预防与二级预防的主要药物。国际脑卒中试验和中国急性脑卒中试验结果均说明,阿司匹林的益处在世界范围内无差异,而且它适用于非常广泛的患者群体。早期应用阿司匹林可使中风患者的复发率和病死率下降[1-2]。汇总分析抗血小板药物的缺血性中风二级预防试验的结果发现,与对照组比较,非致命性中风、心肌梗死或血管性死亡的相对危险度在阿斯匹林组下降22%[3]。阿司匹林使缺血性中风后复发的相对危险度下降13%[4]。在阿司匹林对非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的二级预防方面,有研究者[5]发现阿司匹林减少非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的复发,随访212例非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的患者,中风后的第1年不给予抗血小板或抗凝治疗,中风的复发率为20.6%,第2年给予阿司匹林口服治疗,其复发率降至9.6%。

活血化瘀药物丹参片有一定的抗血小板聚集及扩血管作用,但此类药物是否确实能预防中风的发生,一直有争议。本研究发现,对照组中风后1年的复发率高于阿司匹林组,差异有统计学意义;而对照组中风后1年的病死率与其他血管事件的发生率高于阿司匹林组,但差异无统计学意义。从而证实阿司匹林有预防非瓣膜病性房颤伴缺血性中风复发的作用,因此,临床上可以将阿司匹林作为非瓣膜病性房颤伴缺血性中风的二级预防药物。

对阿司匹林预防缺血性中风的最佳剂量选择一直存有争议,1991年以前的临床研究均选择大剂量阿斯匹林(975～1500 mg◦d-1)[6]。多年来通过对应用大剂量阿斯匹林(1000～1500 mg◦d-1)与小剂量阿斯匹林(75～325 mg◦d-1)的对比研究[7]发现,两者的实验室指标和临床疗效均相同,但前者的不良反应显著高于后者,故大剂量阿司匹林逐渐被小剂量疗法取代。日本学者[8]认为,阿司匹林75～150 mg◦d-1预防缺血性中风最为有效,＜75 mg◦d-1的疗效未得到证实。增大剂量并不能相应提高其疗效。美国FDA推荐的用于缺血性中风二级预防的阿司匹林剂量为75～300 mg◦d-1[9],本研究选择的阿司匹林剂量为100 mg◦d-1。

口服阿司匹林有一些不良反应,而不良反应的大小与剂量及剂型直接相关[10]。因为前列腺素对胃、十二指肠黏膜具有保护作用,而阿司匹林抑制前列腺素的合成,故口服阿司匹林可导致胃肠黏膜损伤[11],主要表现为中上腹疼痛、恶心、呕吐、便秘、烧灼感等,其发生率为5%～10%,严重者可导致消化性溃疡,甚至消化道出血。有作者[12]认为阿司匹林可诱发颅内出血,但其发生率仅0.3%,且与剂量无关、其他的不良反应包括过敏反应,如皮疹、哮喘、血管神经性水肿、肝脏损害等。本研究中阿司匹林组有4例(8.9%)患者出现胃肠道不适,经对症治疗后症状缓解,无一例患者出现消化道出血,表明口服小剂量的肠溶阿司匹林较为安全,可作为临床预防非瓣膜病性房颤伴缺血性中风二级预防的常规用药。

1 CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group.CAST:randomised placebo-controlled trial ofearly aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke[J].Lancet,1997,349(9066):1641-1649.

2 International Stroke Trial Collaborative Group.The International Stroke Trial(IST):a randomised trial of aspirin,subcutaneous heparin,both,or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke[J].Lancet,1997,349(9065):1569-1581.

3 Antiplatelet Trialists＇Collaboration.Collabo rative overview of randomized trials of antiplatelet therapy-I:prevention of death,myocardial infarction,and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various catego ries of patients[J].BM J,1994,308(6921):81-106.

4 Schellinger PD,Juttler E,Meyding-Lamade UK,et al.The value of platelet inhibitors in the secondary prophylaxis of stroke-a review[J].Fortschr Neurol Psychiatr,2004,72(5):270-281.

5 Sato H,Koretsune Y,Fukunami M,et al.Aspirin attenuates the incidence of silent brain lesions in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Circ J,2004,68(5):410-416.

6 Antiplatelet T rialists Collaboration.Secondary prevention of vascular disease by prolonged antipatelet treatment[J].Br Med J,1988,296(6618):320-331.

7 Farrell B,Godwin J,Richards S,et al.United Kingdom transient ischaemic attack(UK-TIA)trial:final results[J].J Neurol Neuro surg Psychiatry,1991,54(12):1044-1054.

8 Uchiyama S.EBM of cerebral infarction:message from megastudies[J].Rinsho Shinkeigaku,2003,43(11):884-886.

9 王世雄,陈达民.阿司匹林的药理学研究进展[J].海南医学院学报,2001,7(1):61-64.

10 Hirsh J.T he relationship between dose of aspirin,side effects and antithrombotic effectivness[J].Stroke,1985,16(1):1-4.

11 刘春安,李德洋,柴同海,等.阿司匹林对急性脑梗死患者胃黏膜损伤的临床研究[J].中国临床医学,2002,9(5):480-482.

12 Bousser MG.Aspirin or heparin immediately after a stroke[J]?Lancet,1997,349:1564-1565.