11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮的合成

11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮(化合物Ⅰ)是合成氟可龙的重要原料，氟可龙广泛用于过敏性皮炎、异位性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、接触性皮炎等皮肤病的外用治疗[1]。将氟原子引入甾体化合物中，可以提高甾体化合物的抗炎效果[2]，同时含氟甾体化合物的生物半衰期也相应延长。临床研究证明，0.05%氟羫可舒松较1%氢化可的松抗炎效果更好。

在化合物Ⅰ的合成路线中，氟的引入是关键步骤。氟引入工艺有两类，一类是由含有剧毒的HF或高氯酰氟引入氟原子[3]，该工艺危险性大，对设备要求高；另一类是用孕甾-1,4-二烯类化合物活化6-位碳原子后，由N-F试剂引入氟原子[4,5]，该工艺得到的孕甾极不稳定。

作者在此以孕甾-4-烯类化合物氢化可的松(化合物Ⅱ)为原料,经过乙酰化、氟代、构型翻转、烯化[6]，得到目标化合物Ⅰ。

1 实验

1.1 主要原料与仪器

氢化可的松，天津津津药业。

薄层层析硅胶,分析纯,青岛海洋化工有限公司，Avance DRX600型核磁共振仪，德国Bruker公司。

1.2 合成路线

以氢化可的松为原料经过乙酰化、氟代、构型翻转、烯化，最终得到11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，合成路线如图 1所示。

图1 11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮的合成路线

1.3 方法

1.3.1 3，11，17，21-四乙酰基-孕甾-3,5-二烯-20-酮(Ⅲ)的合成

在1 L三口反应瓶中，通入氮气，加入氢化可的松(63.18 g，0.174 mol)、乙酸异丙烯酯(390 mL)，缓慢滴加98%浓硫酸2 mL，混合物在65℃下搅拌30 min，经薄层层析(TLC)点板监测反应[石油醚∶乙酸乙酯(体积比，下同)= 3∶2]，指示反应完毕，静置，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(120 mL)洗涤3次，至反应液中性，用去离子水(100 mL)洗涤3次，低温(-18℃)保存过夜，析出淡黄色晶体，减压抽滤，收集粉末状固体并干燥，有机相减压浓缩，按上述过程反复重结晶，最终得到化合物Ⅲ。

1.3.2 11，17，21-三乙酰基-6-氟-孕甾-4-烯-3，20-二酮(Ⅳ)的合成

将反应器除水除氧后，氮气保护下，向已除水除氧的1 L三口反应瓶中加入化合物Ⅲ(53.02 g，0.1 mol)的乙腈溶液(400 mL)，将反应体系移至-4℃的低温反应槽中，继续搅拌0.5 h，由恒压滴液漏斗缓慢滴加Selectflour(36.10 g，0.102 mol)与乙腈(100 mL)的悬浊液，滴加完毕持续搅拌0.5 h，经TLC点板监测反应(石油醚∶乙酸乙酯= 1∶1),指示反应完毕，反应液倾入到乙醚(1000 mL)中，析出白色晶体，减压抽滤，收集有机相溶液，浓缩，得到黄色粉末状固体化合物Ⅳ。

1.3.3 11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-4-烯-3，20-二酮(Ⅴ)的合成

在已除水除氧的500 mL三口瓶中，加入化合物Ⅳ(18.59 g，0.0367 mol)的乙酸溶液(300 mL)，通入干燥的氯化氢气体(由98%浓硫酸滴加到37%浓盐酸中制得，并经无水氯化钙干燥)，持续搅拌2 h，经TLC点板监测反应(石油醚∶乙酸乙酯=3∶2)，指示反应完毕，将去离子水(300 mL)倾入到反应溶液中，用二氯甲烷(150 mL)萃取3次，用去离子水洗涤有机相溶液至pH值为6～7,再用饱和碳酸钠水溶液(100 mL)洗涤3次、去离子水(100 mL)洗涤3次，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，减压抽滤，得到淡黄色固体化合物Ⅴ。

1.3.4 11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮(Ⅰ)的合成

氩气保护下，向已除水除氧的1 L三口瓶中加入化合物Ⅴ(18 g，0.0355 mol)、二氯二氰基苯醌(33.96 g，0.150 mol)，置换气体3次后，加入无水二氧六环(600 mL)，加热回流反应16 h，经TLC点板监测反应(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1),指示反应完毕，反应液冷却静置至室温，析出固体，减压抽滤，浓缩得到棕色固体。将棕色固体溶于二氯甲烷(400 mL)中，用1 mol·L-1氢氧化钠水溶液(200 mL)洗涤3次去除过量的二氯二氰基苯醌，有机相用去离子水(150 mL)洗涤3次、饱和氯化钠溶液(150 mL)洗涤3次，无水硫酸镁干燥过夜，减压抽滤，浓缩，得到棕黄色固体。用乙酸乙酯溶解该固体后，通过硅胶闪柱去除(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)杂质，洗脱液浓缩，得到淡黄色固体化合物Ⅰ。

2 结果与讨论

2.1 产物收率与结构表征

化合物Ⅲ,59.2 g，收率为60.8%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.0(12H,m,-O-CO-CH3),4.8(1H,d,-CO-CHaH-O-),4.66 (1H,d,-CO-CHHb-O-),5.32(1H,s，-O-CH1)，5.55(1H,d,-C=CH-C)，5.66(1H,s，-O-C=CH-C-)。

化合物Ⅳ,50.1 g，收率为98.7%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.06 (9H,t,-O-CO-CH3),6.06(1H,s,O=C-CH1=),5.29(1H,dddd,-CH1-F)。

化合物Ⅴ,17.48 g，收率为94.0%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:2.07 (9H,t,-O-CO-CH3),6.08(1H,s,O=C-CH1=),5.27(1H,dddd,-CH1-F)。

化合物Ⅰ,9.99 g，收率为55.89%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ,ppm:7.18(1H,d,O=C-CHa=CH-),6.29(1H,d,O=C-CH=CHb-)。

2.2 讨论

(1)德国先令公司报道的合成路线中使用的原料3-羟基-21-乙酰基-16-甲基-孕甾-5-烯-20-酮价格昂贵且难以购买。本实验以氢化可的松为起始原料，具有价廉易得的优势。

(2)文献[4]中以孕甾-1,4-二烯类化合物与乙酸异丙烯酯反应，得到的三乙酰基-孕甾-1,3,5-三烯类化合物不稳定，一旦脱离乙酸异丙烯酯又分解为孕甾-1,4-二烯类化合物。本实验选用孕甾-4-烯类化合物氢化可的松与乙酸异丙烯酯反应，得到的三乙酰基-孕甾-3,5-二烯类化合物(即化合物Ⅲ)性质稳定，经过氟代、构型翻转、烯化即可得到目标化合物Ⅰ。

(3)文献[4]报道乙酸异丙烯酯与化合物Ⅱ的投料比为24∶1，由于乙酸异丙烯酯大大过量，且其价格较高，造成该方法成本较高。本实验发现乙酸异丙烯酯

与化合物Ⅱ的投料比为14∶1时，化合物Ⅱ即可反应完毕，不仅降低了乙酸异丙烯酯的用量，而且能够得到性质稳定的活化6-位碳原子孕甾化合物。

(4)在化合物Ⅳ的构型翻转过程中，应控制反应温度在7～8℃。若温度过高，会有副反应发生；温度过低，溶液则会凝固而无法发生反应。

3 结论

以氢化可的松为原料,经过乙酰化、氟代、构型翻转、烯化，得到产物11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮，并通过1HNMR对其结构进行了确证。该方法原料价廉易得，得到的孕甾化合物性质稳定，是合成11，17，21-三乙酰基-6α-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮的绿色工艺途径。

参考文献：

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