2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成研究
2010-06-04齐小燕,伍林,易德莲等
异戊烯基黄烷酮类化合物是天然黄酮化合物家族的成员之一，可从豆科、桑科和菊科等植物中分离得到，具有明显的化学分类学特征[1]。研究表明，异戊烯基黄烷酮类化合物具有多种生物活性，如降血压、 抗病菌、抗肿瘤、抗HIV[2]、抑制醛糖还原酶和透明质酸[3]等。在异戊烯基黄烷酮类化合物分子的基本骨架中存在一个异戊烯基化的侧链(如异戊烯基、香叶基、法呢基等)，该侧链的存在可引起相关生物活性的显著提高。因此，对异戊烯基黄烷酮类化合物的合成方法与构效关系进行研究不仅有重要的理论意义，而且具备潜在的药用前景[4]。
O-代异戊烯基化合物是合成许多药物的中间体，如索法酮[5]、异甘草素[6]等，具有明显的生物活性。作者以2，4-二羟基苯乙酮和异戊烯基溴为原料，合成了药物中间体2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮，并通过TLC优化了反应条件。
1 实验
1.1 试剂和仪器
2,4-二羟基苯乙酮，市售，使用前用乙酸乙酯重结晶；异戊烯基溴、羧甲基纤维素钠、硅胶G，化学纯；丙酮、无水K2CO3、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸乙酯、石油醚，分析纯；甲醇，色谱纯。
VERTEX70型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)，德国Bruker公司；Hitachi 3010型紫外可见光谱仪，日本Hitachi公司;Vario EL Ⅲ型元素分析仪，德国Elementar 公司。
1.2 2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成
取5 g(0.033 mol)精制2,4-二羟基苯乙酮溶于60 mL干燥的丙酮中，加入8.2 g无水K2CO3和少量KI，室温下搅拌0.5 h后，加热回流下加入8.8 g异戊烯基溴，反应3 h。减压蒸馏，所得固体经水洗、石油醚洗，得到5.3 g(0.024 mol)白色晶体，收率为73%(文献[7]值71.2%)。m.p.45～47℃(文献[7]值 46～47℃)。
C13H16O3元素分析实测值(理论值，%)：C 70.7(70.89)，H 7.35(7.32)，O 21.95(21.79)。
2 结果与讨论
2.1 TLC分析
2,4-二羟基苯乙酮与目标化合物2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮均具有酚羟基，与三氯化铁溶液显色，显现出蓝紫色。实验选取5%三氯化铁水溶液作显色剂，V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4作展开剂。2,4-二羟基苯乙酮的极性大于2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的极性。由TLC的原理可知，Rf(2,4-二羟基苯乙酮) 由表1可以看出，溶剂对反应的影响较大，以丙酮为溶剂时，3 h反应即可完成，而以N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇为溶剂时，虽然回流反应温度高，但反应在3 h内没有完成(实验中发现反应7 h都没有完成)，且以无水乙醇为溶剂时，有副产物生成。由于以丙酮为溶剂的反应效果最好，且后处理方便，因此，后续实验选择丙酮为溶剂。 表1 在不同溶剂中反应3 h后的TLC结果 表2 不同反应温度下反应混合物的Rf值 由表2可以看出，反应温度低，反应进行不完全；升高反应温度有利于反应的进行，在回流温度(65℃)时效果最佳。因此，选择适宜的反应温度为65℃。 表3 不同异戊烯基溴用量下反应混合物的Rf值 根据动力学理论，增加异戊烯基溴的用量，会加快2,4-二羟基苯乙酮的反应速率，缩短反应时间。由表3可以看出，在n(2,4-二羟基苯乙酮)∶n(异戊烯基溴)达到1∶1.8时，反应可进行完全。因此，选择适宜的n(2,4-二羟基苯乙酮)∶n(异戊烯基溴)为1∶1.8。 无水K2CO3的作用是为反应提供一个碱性环境，使2,4-二羟基苯乙酮中较活泼的4-位的酚羟基电离出质子，得到苯氧负离子，进而作为亲核试剂进攻异戊烯基溴中与溴原子相连的带部分正电荷的碳原子，从而脱Br-，形成C-O键得到产物。无水K2CO3必须过量，用量太少则反应进行不完全。无水K2CO3用量对反应的影响见表4。 表4 无水K2CO3用量对反应的影响 由表4可以看出，最佳n(2,4-二羟基苯乙酮)∶n(K2CO3)为1∶1.8，此时反应只需3 h便可进行完全。 a.2,4-二羟基苯乙酮 b.2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮 由图1可知，2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的紫外光谱图较2,4-二羟基苯乙酮只出现轻微的蓝移。这是由于产物的4-位羟基发生烃基化，即醚化，与苯环的共轭程度稍微减小，故而出现蓝移。产物在波长为314 nm、275 nm、229 nm、212 nm处出现了峰值。 a.2,4-二羟基苯乙酮 b.2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮 由图2可知，2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在1250 cm-1处有吸收峰，表明产生了醚键，即异戊烯基连接在了2,4-二羟基苯乙酮的一个酚羟基上。2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在2960 cm-1处出现了明显的饱和C-H的特征吸收峰，而2,4-二羟基苯乙酮却没有。这主要是因为，2,4-二羟基苯乙酮只有羰基上连有一个甲基，饱和C-H的吸收弱，且被羟基峰所掩盖；而2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮因异戊烯基化，增加了2个甲基，使得饱和C-H的吸收加强了，所以在2960 cm-1出现了明显的饱和C-H的特征吸收峰。 2,4-二羟基苯乙酮的羟基峰位于3300 cm-1处，2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的羟基峰位于3455 cm-1处。这是由于2个2,4-二羟基苯乙酮分子的4-位羟基能够形成强的分子间氢键，使得O-H的伸缩振动变得容易，吸收低频率的红外光即可发生跃迁；而2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的4-位羟基被烃基化，无法形成分子间氢键，只有2-位羟基与羰基产生弱的分子内氢键，O-H伸缩振动较难，需吸收高频率的红外光，故其羟基的吸收出现在相对高的波数。 (1)合成2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的优化反应条件为：以丙酮为溶剂，反应温度65℃，n(2,4-二羟基苯乙酮)∶n(K2CO3)=1∶1.8，n(2,4-二羟基苯乙酮)∶n(异戊烯基溴)=1∶1.8。此时目标产物收率达73%。 (2)不同溶剂的使用不仅影响到反应的转化率、收率，同时改变了产物组成，溶剂效应不可忽视。在同一溶剂中，温度较高一般有利于反应的进行。 (3) TLC在有机合成中应用广泛，可用来检测反应体系的组分并进行简单的定性，简便易行。 参考文献： [1] 石晓伟，张嫡群，王云志.苦参异戊烯基黄酮生物活性研究进展[J].河北医科大学学报，2006，27(4)：318-320. [2] 于令军，胡永洲.补骨脂二氢黄酮的合成方法研究[J].中国药学杂志，2005，40(13)：1029-1031. [3] 孙亚捷，李裕林，赵联运，等.4′,5,7-三羟基-2-甲氧基-6,8-二异戊烯基黄烷酮的全合成[J].合成化学，1995，3(2)：127-130. [4] 薛吉军，张应鹏，陈雪松,等.(±)-7,8-(2,2-二甲基吡喃)-4-甲氧基黄烷酮的全合成[J].兰州大学学报(自然科学版)，2003，39(3)：43-45. [5] Yoshiyama H,Nakamura H,Okamoto T,et al.A novelinvitroeffect of the mucosal protective agent sofalcone-inhibition of chemotactic motility inHelicobacoterpylori[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(Sl):230-236. [6] 木合布力·阿布力孜，艾尼瓦尔·买买提，热娜·卡斯木.异甘草素的制备方法和药理作用研究进展[J].中国现代应用药学杂志，2009，26(4)：277-280. [7] 王绍杰，郑洪伟，赵存良.索法酮的合成[J].沈阳药科大学学报，2005，22(6)：417-419.2.2 溶剂的选择(表1)
2.3 反应温度对反应的影响(表2)
2.4 异戊烯基溴用量对反应的影响(表3)
2.5 无水K2CO3用量对反应的影响
2.6 产物表征(图1、图2)
3 结论
