药源性横纹肌溶解综合征回顾性分析

王慧媛，赵志刚，陈晓红(首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京市 100050)

横纹肌溶解综合征(Rhabdomyolysis，RM)指一系列因素影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤。细胞膜完整性的改变，细胞内容物漏出，包括肌红蛋白(Myoglobin，Mb)、肌酸磷酸激酶(Creatine pphos－phokinases，CPK)等酶类以及离子和小分子毒性物质，常常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾衰竭(ARF)。主要表现为肌肉痛、肌无力、黑色尿、肌肉触痛和肿胀，并可出现皮肤压迫性坏死。致病原因有肌肉创伤(如剧烈运动、挤压伤、劳损或癫痫发作)、血流灌注不足、中暑、电解质紊乱、遗传酶缺乏、感染、摄入药物(毒素)以及可致体能失衡的各种严重疾病。约80%的RM是由药物引起的，虽然过去药物引起的RM较为罕见，但随着新药源源不断地进入临床使用，这一不良反应并不少见。本文对国内文献报道中有关药物致RM的个案进行汇总分析，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入符合以下条件的文献:(1)研究类型为个案报道;(2)必须是在公开发行，且为中国科技论文统计源期刊的杂志上发表;(3)研究包含药物致RM的内容。

排除存在以下条件的文献:(1)综述或总结中涉及此研究的文献;(2)同一作者在不同期刊发表的内容相同的文献;(3)非国家科技论文统计源期刊;(4)增刊或会议论文集。

1.2 检索情况

计算机检索的数据库有中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国医院数字图书馆(CHDL)期刊全文库(1994年1月～2009年8月)，检索到 98篇与文题相关文献，包含210例患者，其中纳入本研究文献64篇，研究对象 159例。分布在 37种药学类专业医学期刊，包括:《药物不良反应杂志》、《药物流行病学杂志》、《中国药物滥用防治杂志》、《中国误诊学杂志》、《中国药学杂志》、《中国药事》、《中国现代应用药学》、《中国药物应用与监测》、《海峡药学》等。

2 结果

2.1 一般资料

159例中，男79例，占49.69%;女53例，占33.33%;性别不祥27例。年龄在14岁到90岁之间，其中 9人≤20岁，占5.66%，20～50岁之间 77人，占 48.43%，37人≥50岁，占23.27%;年龄不祥42例。

2.2 原发病

高血脂(或伴高血压)58例、吸毒成瘾15例、饮酒32例、有机磷农药中毒30例、一氧化碳中毒11例、心梗3例、疼痛2例、冠脉支架术后2例、肺炎1例、感冒1例、肝硬化1例、抑郁症1例、癫痫1例、精神分裂症1例。159例中，116例在发病前均无药物过敏史，2例有药物过敏史，4例有慢性肾功能损害或肾脏病史，37例不祥。

2.3 用药情况

159例ADR中，单独用药123例，占77.36%;合并用药36例，占22.64%。患者使用后引起RM的药物详见表1。表1中调节血脂药引发RM有58例，其中他汀类49占84.48%，且大部分为联合用药，见表2。

表1 引起RM的药物分类及构成比Tab 1 Categories of drugs which caused RM and their constituent ratio

表2 他汀类引发RM例数及联合用药情况Tab 2 Number of statins-induced RM and drug combination

2.4 给药途径

药物的给药途径，见表3。

表3 药物的给药途径Tab 3 Route of administration of drugs

2.5 给药时间

时间最短12小时，最长10年。159例中，有详细记载的88例，不详71例。发病时间祥见表4。

2.6 转归情况

159例中，治愈137例，占86.16%;1例转为慢性肾衰，占0.63%;死亡 21例，占 13.21%。137例治愈患者中并发ARF35例，21例死亡病例均并发 ARF。159例中共计并发ARF56例，占35.22%。

表4 用药后出现RM的时间Tab 4 Onset time of RM

3 讨论

3.1 RM与性别、年龄、原发病的关系

药物所致RM的发生率男79人，女53人，男女性别差异不大。尽管各个年龄段的人群均可发生，其中高发年龄组为20～50岁的患者，为77人占48.43%。此范围人群多为青壮年，大多数与饮酒、有机磷中毒、吸毒有关，与原发病的发生频率完全吻合。≥50岁患者37人，占23.27%，与该年龄段患者大多数患有高血脂或冠心病合并高血压、糖尿病、肾功能不全等疾病。提示:多系统疾病、慢性肾功能不全、糖尿病和甲状腺功能减退症等疾病为横纹肌溶解不良反应易感人群。故对该类人群中服用他汀类药，应注意监测酶学及观察临床症状变化。

3.2 RM与给药途径、给药时间的关系

由表3可知，各种给药途径均可发生 RM，以口服给药比其他给药途径更易引起，有131人占总数的82.39%。159例发生横纹肌溶解综合征的时间分布显示，最短时间有1例，由于肝硬化静脉注射垂体后叶素12小时后，在用药过程中立即出现肉眼血尿，同时伴有不同程度的腰痛、下腹疼痛及膀胱区压痛。最长时间有1例因长期吸食并静脉注射海洛因，在用药10年后出现RM。

由表4可知，发生于用药1个月内的有36例，1～2个月内有12例，共占54.55%，此48例患者大部分是由于服用他汀类药。他汀类药引发BM多集中于用药1～2个月内，因此，建议临床应用他汀类药的过程中，在开始用药两个月内应密切观察患者的症状，一旦出现肌肉不适等症状，应及时停药处理，防止病情进一步发展。发生于用药后3～10年出现RM的有16例，且全部为长期吸食或静脉注射海洛因所致。

3.3 RM的发生机制

肌毒性药物可直接引起肌肉损伤而致RL。一般来说，药物毒性涉及的器官包括肾脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统，通常较少影响到骨骼肌。肌毒性药物可增加磷酸酯酶A活性，引起肌纤维膜黏度改变，肌纤维膜的渗透性增加，细胞内容物渗漏进入血液，Na+进入细胞增多。细胞内 Na+浓度升高，Na+－K+－ATP酶被激活，这个过程需要能量，如果导致 ATP耗竭，则可影响细胞转运。与此同时，细胞内Na+浓度升高，可引起细胞内Ca2+蓄积，Ca2+可激活细胞内的神经蛋白水解酶，此酶可破坏细胞内结构而引起肌细胞进一步损伤。他汀类调节血脂药引起横纹肌溶解的机理，目前尚不完全明确，但研究发现可能与药物的代谢受到抑制、血药浓度升高有关。如他汀类调节血脂药使辅酶Q10缺乏，引起细胞线粒体功能紊乱，抑制能量产生，最终导致细胞能量耗竭死亡;或使胆固醇合成的中间代谢产物合成减少，影响到某些重要蛋白质合成而致;或因胆固醇的合成减少，致使供给细胞膜的胆固醇也随之减少，导致细胞膜的通透性及不稳定性增加;或因他汀类调节血脂药引起细胞内钙浓度增加，致细胞内钙超载，从而导致细胞死亡［1］。

严重的低血钾症也可导致RL，肌肉细胞内的钾显著减少则是肌肉痛、肌无力、肌肉触痛和肿胀坏死的原因。低血钾影响糖元合成，导致肌肉在持续收缩过程中的能量生成减少。在正常情况下，肌肉收缩时，钾离子释放进入细胞内，当K+浓度达15 mmol·L－1时有血管扩张作用并增加肌肉在运动过程中的血流量。而在低血钾时，收缩的肌肉不释出钾，持续的肌肉收缩可致缺血和肌肉坏死。证明低血钾降低了肌细胞膜转运电位而致肌肉损伤。

3.4 RM与药物种类

由表1可知，患者使用的引起BM的药物，按发生例数排序前4位的药物有:调节血脂药 58例(占36.48%)、乙醇32例(占20.13%)、有机磷农药30例(占18.87%)、阿片类药其中海洛因15例(占9.43%)。

3.4.1 RM与他汀类调节血脂药及合并用药的关系:由表2可知，49例横纹肌溶解综合征报道中，辛伐他汀最多26例，占53.06%。其次是洛伐他汀6例，阿托伐他汀6例、西立伐他汀5例，普伐他汀、氟伐他汀较少。而合并用药是发生横纹肌溶解综合征的重要因素之一，其作用机制有以下方面［2］:洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀、主要经CYP3A4同工酶代谢，常用药物中50%以上通过 CYP450酶代谢，其中50%通过CYP3A4代谢，如环孢素 A、大环内酯类抗菌药物、克拉霉素、咪唑类抗真菌药、钙通道阻滞剂、地高辛等，当与上述药物合用时，由于这些药物竞争 CYP3A4，可使他汀类药物生物转化减慢，易发生不良反应。此外，胺碘酮、西咪替丁、红霉素可使CYP3A4活性降低，同样可增加不良反应。因此合并用药对其影响较大。而普伐他汀并不通过该酶的代谢，因此与其他经CYP3A4代谢的药物合用时，理论上出现横纹肌溶解综合征的机会很小。氟伐他汀经 CYP2C9代谢，但华法林、苯妥英钠可通过CYP2C8及CYP2C9两种同工酶代谢，而磺胺苯吡唑为CYP2C9的典型抑制剂。当氟伐他汀与上述药物合用时，可发生药物相互作用，增加不良反应的发生率及严重程度。西立伐他汀可经CYP3A4和CYP2C8的双重途径代谢，理论上对上述CYP3A4底物的影响较小，但在高剂量、肾移植或肾功能不全及老年人，尤其是与其他调节血脂药并用时，则易发生药物相互作用而引起严重不良反应。吉非贝齐并非CYP3A4抑制剂，可能是贝特类对骨骼肌的直接损害，致使两类药物不良反应的协同所致，现不主张他汀类药和贝特类联合应用。2001年8月8日德国拜耳制药公司由于西立伐他汀钠片与吉非贝齐合用有发生横纹肌溶解综合征不良反应的危险，因此停止销售且收回拜斯亭(西立伐他汀钠)，随之中国国家药品监督管理局同年8月9日发出通知，国内暂停销售、使用拜斯亭。

综上所述，临床医生在应用他汀类药时应注意:(1)凡与影响CYP450酶的药物合用时均应慎重，切忌与吉非贝特、非诺贝特等贝特类调节血脂药合用;(2)65岁以上老年患者服用他汀类调节血脂药时，用药剂量不宜超过成人正常剂量的3/4;(3)糖尿病及肝脏和肾脏功能受损者也应慎重服用他汀类调节血脂药，若肝脏和肾脏受损较为严重时，应禁用他汀类调节血脂药;(4)严重代谢和内分泌疾病患者应禁用他汀类调节血脂药。

3.4.2 RM与乙醇:乙醇对肌细胞膜具有毒性作用，能引起钙、钠及钾离子运转障碍及膜的流动性发生变化，肌细胞内游离钙水平升高，从而引起RM。

3.4.3 RM与海洛因:海洛因是由吗啡酰化而成，属外源性阿片类物质，与阿片受体亲和力强，从而诱发阿片类效应，可对全身多种脏器造成损害［3］，尤其长期吸嗜海洛因者可出现海洛因肾病，表现为蛋白尿、肾病综合征和肾功能减退，最常见的病理类型为局灶阶段型肾小球硬化。患者多有长期吸嗜海洛因史，多采用静脉途径用药，大剂量滥用海洛因后致长时间晕厥，局部肌肉受压，以及大剂量海洛因对肌组织、肾小管的直接毒性作用，造成RM。横纹肌损伤释放大量肌红蛋白进入外周血循环，对肾小管造成毒性作用导致急性肾衰竭，出现少尿、无尿，同时肌组织内的各种细胞成分，在肌细胞溶解时释放到血中，引起患者机体内环境和病理生理变化，尤以高钾血症、高磷血症、高尿酸血症、低钙血症及代谢性酸中毒等，是该类患者最常见的致死原因。

RM的早期治疗主要在于预防急性肾衰竭的发生，强调补液，对患者进行“水化”，增加肾小球灌注压，碱化尿液等，如已经发生了肾衰竭则需尽快给与肾脏替代治疗，以维持机体内环境的稳定。其中一例患者肌酸激酶一度高达62 420 U·L－1，每日都要静脉输入4 000 mL液体以达到营养支持、抗感染等治疗目的，而连续每日给与持续床边血液滤过(CVVHF)10 h随时清除过多液体以保证治疗所需的液体大量输入，并且对血流动力学影响小，从而维持患者水、电解质平衡及循环稳定。此外，CVVHF强大的对流清除作用，可以有效的清除大量炎症介质，在抑制和减缓患者炎症状态的进一步发展方面有着极其重要的作用。

4 药源性横纹肌溶解综合征的预防

合理用药。不随意增加药物剂量，不随意延长治疗疗程。应用易导致横纹肌溶解综合征类药物时，应尽量不与影响细胞色素P450酶系的药物合用。原有其他肌病、肌炎的患者，应尽量避免服用易导致横纹肌溶解综合征的药物。当临床上应用此上述药物时，应嘱患者随时注意其肌痛、肌无力、乏力等症状。对长期服用这些药物的患者应定期监测血清CK，同时医生还要注意药物相互作用及患者是否患有其他肌病。一经发现有横纹肌溶解症状或血清CK明显升高应及时停药，并可给予治疗。

5 横纹肌溶解综合征的治疗

横纹肌溶解症的治疗措施包括:(1)停止用药，减少吸收，必要时采用增加代谢和排泄措施，同时应预防进一步的肌肉损伤。如控制剧烈的肌肉活动，有时需用镇静剂或抗癫剂。(2)戒酒，长期饮酒者应慎用能引起横纹肌溶解症的药物。(3)如病情较轻，及时停药后可很快恢复正常。对病情较重者，主要采取支持疗法，早期输注大量液体，以维持足够的尿量。必要时静注碳酸氢钠以纠正酸中毒，碱化尿液，减少肌红蛋白的肾小管栓塞性损害。(4)预防急性肾衰竭，若出现血容量减少，应早期纠正，以降低肾衰的发生率。若出现急性肾衰，经保守疗法无效时应及早进行血液透析。(5)其他措施，低钙血症极少需要补钙，因补钙可增加钙在受损肌肉中沉积，而致肌肉损伤，并且在恢复阶段增加血钙水平，而高钙血症需要进行治疗。口服泛醌(辅酶 Q10)250 mg·d－1，3个月后症状可完全缓解，预后较好。

［1］靳 婷.他汀类血脂调节药可致横纹肌溶解［J］.首都医药，2006，13(3):31.

［2］孙 霞，吴葆杰，张岫美，等.调血脂药物与肌病、横纹肌溶解症［J］.中国药理学通报，2003，19(2):130.

［3］李 鹏，牛 勇，廖明阳.海洛因致机体组织器官超微结构变化的研究进展［J］.毒理学杂志，2006，20(3):192.