72例环孢素A所致不良反应文献分析

程 凯 ，贾 萍 ，徐，唐 尧 ，胡海波

（1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041； 2.四川省妇幼保健院，四川 成都 610013；3.四川大学华西医院，四川 成都 610041）

环孢素A（cyclosporine A，CsA）为11个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫抑制剂，现被广泛应用于预防和治疗同种异体器官移植或骨髓移植的排斥反应，还常用于治疗其他免疫抑制剂无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病[1]。但由于CsA治疗窗狭窄，个体差异较大，药品不良反应（ADR）明显，因而其应用受到限制。笔者就国内文献报道的CsA所致ADR病例进行系统分析，了解其临床特征及相关因素，供临床参考，以尽量避免其ADR发生，降低药源性疾病的发生率。

1 资料与方法

检索《中国生物医学文献数据库》、《中国期刊全文数据库》及《中文科技期刊全文数据库》1980年至2008年以来收载的关于CsA所致ADR的文献，按ADR判断标准对病例进行筛选。共得到符合标准的病例72例，涉及文献30篇。分别统计患者性别、年龄，ADR累及器官或系统、出现时间、转归及防治等信息。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

72例ADR中，患者男51例，女21例；年龄最小9岁，最大73岁，平均 38.6岁，其中 1～14岁 4例（5.56% ）、14岁以上 68例（94.44% ）。

2.2 ADR累及器官或系统

CsA所致ADR以神经系统损害、牙龈肥大、泌尿系统损害、消化系统损害居多，具体情况见表1。

表1 ADR累及器官或系统及临床表现

2.3 ADR出现的时间

72例ADR中，出现时间小于1 d者6例（8.33%），2～10 d者 6例（8.33%），11 d～1月者 11例（15.28%），2～6月者 21例（29.17%），7月～1年者10例（13.89%），1年以上者8例（11.11%），时间不明者10例（13.89%）。

2.4 ADR的转归与防治

CsA所致ADR一般较严重，如不妥善治疗，死亡率较高（11例，占15.28%）。因此，ADR出现后应立即减量（8例）或停药（31例），并采取相应的对症治疗措施。同时，用药期间应定期监测肝肾功能。对于牙龈肥大者，可予以甲硝唑治疗[2]。72例中，好转57例，死亡11例，不明5例。CsA引起的严重ADR主要造成患者脑、肝、肾等重要脏器损害，进而导致多器官衰竭，直至死亡。

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄的关系

ADR多发生于14岁以上的成年人，多为肝、肾移植术后使用CsA所致。男性发生率多于女性，这与肝肾疾病的本身发病特点有关，男性患者给药机会多，ADR发生的可能性就大。

3.2 ADR累及器官或系统

ADR主要累及神经、泌尿、消化系统及牙龈。CsA的神经毒性多表现为头痛、视物模糊及诱发癫痫，其发生与低胆固醇血症、血脑屏障功能紊乱及严重的肝功能衰竭等因素有关。泌尿系统损害主要表现为肾毒性，分为急性和慢性两种。急性肾毒性主要与CsA促进肾小球旁细胞合成肾素，激活肾素-血管紧张素系统（RAS）有关；慢性肾毒性与CsA直接或间接促进转化生长因子β（TGF-β）等多种细胞因子表达，引起肾间质纤维化等有关。消化系统损害主要为肝毒性，表现为巩膜及皮肤黄染、食欲不振、疲劳乏力。CsA能干扰胆盐依赖性和胆盐非依赖性胆汁流，出现胆道阻塞性肝病的表现[3]。牙龈增生是另一主要的ADR。有研究发现，CsA使5α-二氢睾酮（5α-DUT）合成增加，活化5α-DUT可特异性激活成纤维细胞，从而导致胶原合成增加和成胶原酶活性降低，引起牙龈的改变[4]。此外，环孢素A的ADR还包括皮肤及呼吸系统损害、贫血、血压升高等。

3.3 ADR发生的时间

CsA所致ADR在10 d以后发生的较多（83.33%），甚至长达1年后（11.11%）。说明CsA所致ADR潜伏期长，临床应注意长时间观察，做好用药监护工作。

3.4 ADR的防治

CsA所致ADR多较严重，当警觉有相关ADR发生时，应立刻减量或停药，同时给予相应的治疗。CsA在使用过程中，应避免与其他肾毒性药物如氨基苷类、两性霉素B等合用。与酮康唑、大环内酯类、强力霉素等合用可增加CsA血药浓度，故CsA应减量[5]。钙拮抗剂、微血管扩张剂山莨菪碱、川芎嗪、丹参能改善肾缺血，减少CsA引起的肾中毒[6]。对肝毒性的常规处理方法是给予保肝、护肝药，如肝泰乐、联苯双酯[1]。对于牙龈增生者，采用甲硝唑和阿奇霉素有明显效果[1]。CsA的神经毒性多为可逆性，及时停药症状多可缓解。若有癫痫发生时，可用抗惊厥药物治疗，如苯妥英钠[7]。在使用CsA时，监测血药浓度是十分必要的。根据血药浓度科学地调整CsA的给药剂量，使给药个体化、合理化、安全化，这样可大大降低CsA毒性反应的发生率。

[1]刘 斌.环孢素A的不良反应及防治[J].安徽医药，2002，6（4）：85-86.

[2]王树义.肾移植术后环孢素A所致牙龈肥大的治疗[J].沈阳部队医药，1997，10（6）:547.

[3]李光辉.环孢菌素在器官移植中的肝脏毒性[J].药学情报通讯，1991，9（1）:16-17.

[4]李 明.环孢霉素A引起牙龈增生的研究进展[J].临床口腔医学杂志，2000，16（2）:71-72.

[5]陈迎章.环保菌素A的副作用及其防治[J].临床儿科杂志，1998，16（5）：354-355.

[6]许世跃.环抱菌素A的肾脏毒性[J].国外医药·抗生素分册，1990，11 （4 ）:306-309.

[7]毕晓莹.环孢霉素的神经系统毒性[J].国外医学·神经病学神经外科学分册，2004，31（6）:519-522.