辣椒素正壬酸香草酰胺的合成

袁余斌,谢贤俊,韩永和,辛炳忠,王俊丹

(湖北南星化工总厂，湖北 枝江 443200)

0 引 言

天然辣椒碱是一类含香草酰胺的生物碱(vanvillyl amide)，由辣椒碱、二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱、高辣椒碱等系列同类物所组成，其化学结构通式见图1，式中R为7～12个碳原子的烷基或链式烯烃基.其中8-甲基-N-香兰基-6-壬烯基酰胺(8-methyl-N-vanvillyl-6-nonene amide)在天然辣椒碱中最具强烈辛辣味和刺激性，并具有多种复杂的生理药理学活性，广泛应用于医药、美容保健、食品、防暴驱逐剂、农药、防鼠、防污剂等方面，是近年来国内外竞相研发的热点[1-9].纯辣椒碱价格很高，目前其天然提取高纯产物售价高达每公斤数万美元，人工合成8-甲基-N-香兰基-6-壬烯基酰胺价格也在每公斤万元以上；同时在95％的天然辣椒碱中，最辛辣成分的总含量不超过70％，大大限制了其应用.

图1 香草酰胺辣椒素的结构

N-香兰基-正-壬酰胺(N-vanvillyl nonoyl amide)即正壬酸香草酰胺为天然辣椒碱类似物，也叫合成辣椒素，其辣度和刺激性可相当于8-甲基-N-香兰基-6-壬烯基酰胺的3/5[10]，而合成成本不超过其1/10，性价比高，可替代天然辣椒碱在各方面的应用.

香草酰胺类辣椒素的全合成有两个关键步骤，其一是香草胺的合成，一般均以对应的醛为原料，使用还原剂将—CHO基还原成—NH2基.常用的有使用甲酸铵一步还原的Leuckart法[3,7-8]，但该法还原条件苛刻，且收率很低；或是先将香草醛肟化，再采用锌/羧酸体系、硼氢化物或催化氢化还原[2,4-5]，但存在因工艺不稳定而难以重复验证、原料昂贵和操作繁琐等问题.辣椒素合成关键二是香草胺与羧酸酰氯的缩合.因香草胺的溶解性较差，而且香草胺分子中苯环上两个活性基团—NH2和—OH在给定条件下均能与羧酸酰氯反应分别生成酰胺和酚酯，若以香草胺直接与羧酸酰氯缩合，一是目的产物得率低，二是生成的副产物酚酯不易分离出来，增加了后处理难度.另外香草酰胺类辣椒素的纯化文献报道多采用柱层析结合重结晶法[1-6,8-9]，这样不仅会带来操作上的不便和耗费大量有机溶剂等问题，而且难以规模化生产.为满足提高收率、降低成本和减轻环境污染，适合工业化生产的要求[11-12]，有必要对传统的工艺条件加以优化和改进.

本实验以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛或香兰素)为原料，经肟化、铝-镍合金/氢氧化钠还原、酸化后得香草胺盐酸盐，再将正壬酸酰化得到的正壬酰氯与香草胺盐酸盐在碱性条件下于无机/有机混合溶剂界面进行缩合反应，粗产品直接经碱化-酸化处理后，在水溶液中结晶析出正壬酸香草酰胺.产物采用与标准样品对比熔点测试数据、HPLC分析保留时间以及红外光谱、质谱和核磁共振表征来进行结构确认.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

WGD-30/6型双光束红外分光光度计(KBr)压片，Bruker AM-500 MHz 型核磁共振仪(CDCl3作溶剂，TMS为内标)，Sartorius CP225D型电子天平，天津RD-2C型熔点测定仪，Nicolt Magna-IR 550型傅立叶变换红外光谱仪，Bruker APEXII型高分辨质谱仪.香草醛、盐酸羟胺、铝-镍合金、氢氧化钠、浓盐酸、浓硫酸、正壬酸、无水乙醇、氯化亚砜和三氯甲烷均购自国药集团上海化学试剂有限公司(分析纯)，使用前未经任何处理.

1.2 实验步骤

本合成以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料，经肟化、铝-镍合金/氢氧化钠还原、酸化后得香草胺盐酸盐，再将正壬酸酰化得到的正壬酰氯与香草胺盐酸盐于碱性条件下在水/氯仿的无机-有机溶剂两相界面进行缩合共5步反应得到正壬酸香草酰胺，总的合成步骤如图2所示.

图2 正壬酸香草酰胺的合成路径

1.2.1 香草醛肟(1)的合成 将3.0 g(20 mmol)香草醛加入到装有磁力搅拌器和回流冷凝管的100 mL三口烧瓶中，再加入20 mL无水乙醇和5 mL含1.4 g(20 mmol)盐酸羟胺的水溶液，搅拌溶解，最后加入10 mL含0.9 g(22 mmol)氢氧化钠的水溶液，在65 ℃下搅拌反应2.5 h.冷却至室温，减压浓缩至部分固体析出，静置过夜，过滤，烘干后得3.2 g白色固体化合物1香草醛肟，收率95.2％， m.p.122～123 ℃.

1.2.2 香草胺(2)及香草胺盐酸盐(3)的合成 将2.5 g(15 mmol)香草醛肟(1)加入到装有机械搅拌和回流冷凝管250 mL三口烧瓶中，再加入30 mL无水乙醇，搅拌使固体充分溶解.加入5.0 g铝-镍合金，并在室温、搅拌下滴加50 mL 2 mol/L 氢氧化钠溶液，约30 min内滴完，维持反应3 h.抽滤，滤液用3 mol/L盐酸调节pH值至9.5，再次抽滤，无水乙醇洗涤固体2次，滤液于冰箱冷藏室中放置过夜.抽滤，烘干后得1.5 g白色固体化合物2香草胺，收率65.1％，m.p.133～134 ℃.所得香草胺在室温下用15 mL 0.8 mol/L盐酸溶解，再加入10 mL无水乙醇使之析晶.抽滤，烘干后即得1.8 g浅棕色固体化合物3香草胺盐酸盐，收率94.7％，m.p.216～218 ℃.

1.2.3 正壬酰氯(4)的合成 在装有磁力搅拌器和回流冷凝管的100 mL单口烧瓶中，加入正壬酸3.2 g(20 mmoL)，室温下将2.4 g(20 mmol)氯化亚砜缓缓滴入烧瓶中，约15 min滴完，搅拌15 min，然后加热回流反应1.5 h.减压下蒸除未反应物，得到3.4 g无色液体化合物4正壬酰氯，收率97.2％.

1.2.4 正壬酸香草酰胺(5)的合成与纯化 在装有磁力搅拌器和回流冷凝管的100 mL单口烧瓶中，加入1.5 g(8 mmol)香草胺盐酸盐和0.7 g(17 mmol)氢氧化钠固体，再加入20 mL去离子水和15 mL三氯甲烷，室温、搅拌下滴加1.4 g(8 mmol)正壬酰氯溶于5 mL三氯甲烷的溶液，30 min内滴完，继续反应2 h.分液，水层用5 mL×2三氯甲烷提取，合并有机层， 40 ℃下在旋转蒸发仪上除尽溶剂.所得褐色油状物粗品先用15 mL质量分数为2.0％的氢氧化钠溶液溶解，后用质量分数为4.0％的硫酸溶液调节pH值至9.0，于冰箱冷藏室中放置过夜.抽滤，真空干燥后得2.0 g白色固体化合物5正壬酸香酰胺，收率85.1％，m.p.56～58 ℃.

2 结果与讨论

2.1 香草胺的合成

使用铝-镍合金/氢氧化钠还原香草醛肟在室温下即可进行，反应放出的大量热量会使反应过程中体系温度迅速上升，还原完毕会自然回落.后处理时，溶液酸碱度的控制是关键.pH值过高或过低，香草胺无法从溶液中析出，同时可能会夹带氢氧化铝等杂质，合适的pH值应控制在9.5左右为宜.

2.2 正壬酸香草酰胺的合成与纯化

将香草胺转化为香草胺盐酸盐后可溶于水中.加入的氢氧化钠一方面可使香草胺盐酸盐在反应过程中不断转化成香草胺而进入水/氯仿界面，其分子中苯环上疏水性的—CH2NH2朝向氯仿层，从而可与酰氯缩合生成目的产物；亲水性的—OH则朝向水层，减少了与正壬酰氯接触的机会，从而减少了副产物酚酯的生成.本实验中产物的分离得率可达85％，大大高于正壬酰氯与香草胺直接缩合的收率.另一方面氢氧化钠还起着缚酸剂的作用，反应过程中产生的氯化氢可进入水层与其作用生成氯化钠，油溶性的缩合产物则进入氯仿层，示意图如图3所示.

图3 缩合反应示意图

粗产品先用稀的强碱溶液处理，可使目的产物正壬酸香草酰胺形成相应的酚钠盐溶于水而与主要副产物壬酸香草酯有效分离，再用稀的强酸水溶液酸化后即可析出，从而避免了柱层析的繁琐操作和使用大量有机溶剂的缺点，同时将正壬酸香草酰胺的质量损失降到最低.

所得产物用HPLC进行分析，保留时间与正壬酸香酰胺标准样品完全一致，纯度为98.3％.红外、质谱和核磁共振光谱表征如下：

IR(KBr，cm-1)：3 462(m)，3 297(s)，3 071(w)，2 963(s)，2 932(s)，2 868(m)，1 654(s)，1 530(s)，1 286(s)，1 047(m)，861(m)，651(m).MS(m/z，EI)：293(12.71)，195(9.53)，152(8.56)，151(9.61)，137(100.00)，122(6.73)，110(2.61)，94(2.37).1H NMR(CDCl3，TMS，500 MHz)：δ 8.67(1H，s)，7.03(1H，s)，6.86～6.80 (2H，J=1.8Hz，t)，4.45(2H，J=4.6 Hz，d)，4.06(3H，s)，2.37～2.31(2H，J=7.4 Hz，t)，1.86～1.80(2H，J=7.0 Hz，t)，1.48～1.41(10H，m)，1.10～1.03(3H，J=6.8 Hz，t).

分析结果与设计目的产物的化学结构完全吻合，表明笔者成功地合成了辣椒素正壬酸香酰胺.

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