卡泊芬净联合复方磺胺甲噁唑治疗艾滋病合并肺孢子菌肺炎

江雪艳 张仁芳 郑毓芳 刘莉 沈银忠 卢洪洲，2

(1.上海市公共卫生临床中心感染一科，上海201508;2.上海市华山医院传染科，上海200040)

肺孢子菌肺炎 (Pneumocystis pneumonia，PCP)是由耶氏肺孢菌引起的一种间质性肺炎。在PCP预防用药及HAART(Higly active antiretroviral therapy，高效抗反转录病毒治疗)治疗前，艾滋病患者中70% ～80%会发生PCP，在严重免疫抑制的患者中，PCP病死率为20% ～40%［1］。艾滋病患者易反复发生PCP，常伴有机体多系统损害，导致呼吸衰竭，为艾滋病患者主要死亡原因。

PCP典型临床表现为干咳、低热及逐渐加重的呼吸困难。实验室检查可有低氧血症，胸片典型表现为弥漫性、两侧对称的间质浸润影。治疗首选TMP-SMX，但是临床有些患者表现对磺胺药物耐药(目前已有TMP-SMX耐药株的报道)、年老体弱者有使用禁忌、重症PCP感染疗效不佳等。因此探寻新的抗PCP药物是目前临床有待解决的重要问题。卡泊芬净-棘白菌素类抗真菌药，用于治疗重型PCP感染国外已有报道［2］，国内也已逐步开始使用。我们目前已有9例艾滋病合并PCP患者进行了卡泊芬净联合TMP-SMX治疗，现对这些病例进行总结分析以观察卡泊芬净联合TMP-SMX治疗艾滋病合并PCP的疗效。

1 临床资料

1.1 一般情况

2007年1月～2009年7月，有9例艾滋病合并PCP患者接受卡泊芬净联合TMP-SMX抗PCP治疗;患者均为男性，年龄在25～65岁之间，平均年龄42.0岁;HIV感染经上海市疾病预防控制中心确诊。

1.2 临床表现

9例患者均在入院前出现了长期咳嗽、咳痰症状 (病程在3周～3个月以上)，多数咳白色黏痰，少数干咳;曾有发热，体温在38.0～39.5℃之间，多在咳嗽和咳痰出现前;同时伴有进行性加重的呼吸急促、胸闷。大部分患者肺部体征不明显，查体仅有呼吸音粗或闻及少量干、湿啰音。

9例患者均经过一般抗感染治疗 (氟喹诺酮类、头孢类等)，效果均不佳。7例患者外院进行过间质性肺炎相关治疗(TMP-SMX+阿奇霉素/单用阿奇霉素);5例进行过糖皮质激素 (甲强龙40～80 mg/d)治疗，其中3人症状有所缓解。

1.3 实验室检查

9例患者入院后完善了各项相关检查，包括血气分析、血常规、生化、细胞免疫、痰涂片及培养、肺部CT等。血气分析提示9例患者均存在不同程度低氧血症(见表1);肺部CT均提示两肺弥漫性间质性病变，呈毛玻璃样 (见图1);9例患者的CD4细胞计数均小于50 cell/μL，平均值仅20.4 cell/μL;完善痰涂片检查后9例患者均排除了结核感染;余相关检查存在异常者给予相关处理。

1.4 诊断

9例患者临床诊断PCP依据［3］:艾滋病诊断明确，存在严重免疫缺陷;有发热，反复咳嗽、咳痰，进行性加重的呼吸急促、胸闷等症状;血气分析提示存在低氧血症;肺部CT支持间质性病变;一般抗感染治疗效果不佳。

1.5 治疗和预后

入院后立即给予了卡泊芬净(商品名科赛斯，首剂70 mg，以后50 mg/d，使用7～10 d，经济条件允许者使用2～3周)联合TMP-SMX(20 mg/kg，分3次静脉使用)抗PCP治疗，同时给予了甲强龙(40 mg/d或80 mg/d，静脉使用，疗程3～5 d)抗炎治疗;其中5例患者因低氧状态纠正不佳曾使用无创呼吸机辅助呼吸;治疗过程中辅助了吸氧、一般抗感染及其他对症支持治疗。

经治疗后，9例患者中仅1例治疗效果不佳，最终死于呼吸衰竭 (65岁，慢支病史30余年);其余8例经治疗后，呼吸急促、胸闷症状均明显改善，体温恢复正常，尤其是治疗第1周改善最明显 (5例使用无创呼吸机辅助呼吸者均在1周内脱机)。

8例患者中(除死亡病例)，有5例患者治疗3周(卡泊芬净+TMP-SMX联合治疗1周，后TMPSMX单用2周)后复查肺部CT显示病灶基本吸收(见图1)，余3例TMP-SMX(或克林霉素)单用延长至5～6周;9例患者中有3例因过敏、白细胞下降或贫血将 TMP-SMX改为克林霉素 (0.6 mg，3次/d)继续治疗。除死亡病例，余8人均在抗PCP治疗2～3周后开始HAART治疗。

图1 治疗前后肺部CT比较 (a.治疗前，b.治疗3周)Fig.1 Comparison of the CT scans before and after treatment

2 讨 论

PCP是由耶氏肺孢菌引起的呼吸系统机会性感染，主要发生于免疫缺陷患者，是艾滋病患者最常见和最严重的机会性感染之一，也是艾滋病患者的主要致死原因之一。此病原体早先被归为原虫，后来根据基因序列及基因表达产物等分析，将其归类为真菌，但在某些生物学特征上与原虫相近［4，5］。目前随着 HAART 药物的使用，PCP 的发病率呈现明显下降趋势。

无论是否接受HAART治疗，CD4细胞计数＜200 cell/μL是PCP发病的主要独立危险因素，本文中9例患者CD4细胞计数均＜50 cell/μL，处于严重免疫抑制状况，且均为初次发现HIV感染并未进行正规治疗者。此外，有报道显示发病年龄、种族及HIV感染途径等均与PCP易感性有关，临床中亦多见男性青壮年，尤其是重度PCP感染［1］。本文9例患者亦为青壮年男性，但是不排除本身男性青壮年HIV高感染率的因素。

PCP起病隐匿或呈亚急性，本文中9例患者入院前有平均3周～3个月的咳嗽或低热期;伴有进行性加重的呼吸困难，此为PCP患者最主要的临床特征;9例患者均具有肺部体征较少、体征与疾病症状的严重程度不成比例的特征。目前确诊PCP的金标准仍以检出包囊或滋养体来确诊，但是痰检阳性率小于30%，经纤维支气管镜行支气管肺泡灌洗，同时支气管镜刷检、肺活检，检出率可提高至94% ～100%［1，6］。我们这9例患者中有2例痰培养念珠菌阳性，余痰涂片及培养均无阳性发现，而且患者入院时病情均较重，无法取支气管肺泡灌洗液(BALF)和各种肺活检标本进行PCP病原学诊断;因此只有依靠患者的病史、临床表现及现有的检查结果进行临床诊断。最终卡泊芬净与TMP-SMX治疗有效也支持了此诊断。

PCP的治疗常规首选TMP-SMX，但是临床有些患者因耐药、使用禁忌 (如骨髓抑制)或疗效不佳等导致无法使用。目前国外已有不少文献报道使用卡泊芬净联合TMP-SMX用于PCP的治疗，文献报道联合治疗的效果良好，本文中这几例重症患者情况与文献吻合，尤其是治疗前1周改善十分明显(外院治疗效果不佳或稍有改善)。卡泊芬净是获准上市的第一个棘白菌素类新型抗真菌药物，是一种β(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂，可特异性抑制真菌细胞壁的组成成分β(1，3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌结构，使之溶解，可用于治疗念珠菌病、对标准疗法无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病［7］。卡泊芬净与TMP-SMZ(作用于菌体二氢叶酸还原酶和合成酶)合用，两者间不同的作用机制，可产生协同作用，尤其值得推荐作为单用TMPSMX不能控制的PCP的治疗选择。

此外，艾滋病患者多数合并口腔、皮肤或肺部真菌混合感染(除隐球菌外)，应用卡泊芬净可同时起到抗真菌治疗作用;而且这些患者往往同时存在骨髓抑制(白细胞下降、贫血等)、肝功能异常、严重的消化道反应等，导致一些常见药物无法使用(TMPSMX、喷他脒会导致粒细胞缺乏、皮疹、肝损伤、消化道反应等不良反应，喷他脒还会导致胰腺炎)，此时卡泊芬净不失为一种安全有效的治疗方法。

由于哺乳动物细胞不产生 β(1，3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬净不产生类似两性霉素B样的细胞毒性［8］。此外，卡泊芬净不是 CYP450酶抑制剂，因此不会与经CYP3A4途径代谢的药物产生相互作用，而且临床研究已证实卡泊芬净不会诱导改变其他药物经CYP3A4代谢。本文中9例患者使用卡泊芬净过程中均未出现明显药物不良反应(有3例出现过白细胞下降、贫血或过敏，停用TMP-SMX后好转)。由于目前缺乏单用卡泊芬净治疗PCP疗效的临床资料，其单用效果有待进一步研究。

总之，对于艾滋病合并PCP，卡泊芬净不失为一种安全有效的治疗药物，特别是TMP-SMZ耐药或不能耐受者，它在临床的使用值得进一步探讨和推广。

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