紫杉醇与多西紫杉醇分别联合顺铂及氟脲嘧啶治疗晚期胃癌的疗效比较

刘丽琴 张西志 蒋亚齐

胃癌为亚洲常见肿瘤之一，化疗是治疗不可手术的胃癌患者的主要治疗手段。尽管有多个化疗药物及联合方案进入Ⅲ期临床试验，但胃癌最佳化疗方案尚未能确立。我们采用紫杉醇及多西紫杉醇分别联合氟脲嘧啶及顺铂治疗胃癌，并对其疗效及安全性进行比较分析，为晚期胃癌患者(特别是国内紫杉醇在医保范围，而多西紫杉醇则需自费的地区的患者)选择紫杉醇联合化疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

自2005年1月至2009年6月收治48例晚期胃癌患者，年龄29～71岁，其中男性28例，女性20例;均经组织学病理诊断为腺癌;经胸、腹部CT、胃镜等检查确定临床分期为胃癌Ⅳ期，其中未经治疗34例，DCF组18例、TCF组16例;有临床可检测病灶，转移部位包括肺、肝、腹腔淋巴结、骨、肾上腺等，剔除脑转移;卡氏评分均大于60分;治疗前血象检测:白细胞≥3.5 ×109/L，血小板≥10 ×109/L，HB≥90 g/L;无严重心、肺、肝、肾疾患;6个月内未行化疗。

1.2 治疗方法

DCF组25例，用药为多西紫杉醇(国产)40 mg/m2，加入生理盐水中滴注1 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理盐水中，滴注4～6 h，第1～5天，顺铂20 mg/m2加入生理盐水中，第1～5天，每三周重复;TCF组23例，用药为紫杉醇(国产)85 mg/m2，加入葡萄糖注射液中滴注3 h，第1，8天，氟脲嘧啶500 mg/m2，加入生理盐水中，滴注4～6 h，第1～5天，顺铂20 mg/m2加入生理盐水中，第1～5天，每三周重复。治疗期间所有患者每周常规检查血常规1次，对于白细胞低于3.0×109/L、血小板低于50×109/L者注射粒细胞刺激因子、白介素-11治疗(距化疗药物使用前、结束后至少24 h)。出现3～4度毒性剂量改为原剂量75%使用。

每2个周期进行疗效评价;对于疗效评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)患者继续化疗至6周期或肿瘤进展。对于疗效评价为疾病进展(PD)患者其后接受二、三线方案(S-1、xeloda、CPT-11、L-OHP等)化疗或支持治疗。

1.3 疗效及不良反应评价

按RICIST标准评价近期疗效。不良反应评价按WHO标准分0～4度评定。

2 结果

2.1 疗效

48例患者行研究方案化疗周期数为2～6个周期。DCF组共98个周期，平均为3.92个周期;TCF组共101个周期，平均4.39个周期。其中，DCF组CR 1例(4.0%)，PR 11 例(44.0%)，总有效率 48.0%，TCF组 CR 1例(4.3%)，PR 12 例(52.2%)，总有效率为56.5%，TCF组总有效率较高，但差异无统计学意义(χ2=0.349，P=0.382)，见表 1。所有患者均随访至2010年1月，随访至肿瘤进展或死亡，随访率100%。DCF组 PFS 6.2个月，TCF组 PFS 5.9个月，两组间无统计学差异(Z= －0.439 ，P=0.661)。

表1 DCF、TCF疗效比较(例)

2.2 不良反应

主要不良反应为3～4级血液学毒性:TCF组为39.1%，DCF 组72.0%，，差异有显著性(χ2=5.259，P=0.022);3～4级非血液学毒性主要为恶心/呕吐，DCF组发生率分别为16.0%，DCF组21.7%，差异无显著性(χ2=0.259，P=0.719);少见毒性:DCF 组腹泻1例(4.0%)，TCF组外周神经毒性 1例(4.3%)。未出现3～4度肝功能、肾功能损伤，见表2。DCF组5例因毒性进行剂量调整，共减量化疗19个周期，3例因毒性进行剂量调整，共减量化疗11个周期。

表2 DCF、TCF 3～4级不良反应观察(例，%)

3 讨论

进展期胃癌的化疗效果至今不令人满意。老一代化疗方案治疗晚期胃癌有效率为20% ～40%，且维持时间短，完全缓解率不足5%，中位疾病进展期仅4～5个月［1］。紫杉烷类等新一代化疗药物联合方案为胃癌治疗带来了希望。

多西紫杉醇与紫杉醇作用机制相仿，均作用于微管系统，但微管结合部位及稳定性不同，其疗效及毒性靶器官亦有所差别。两药疗效及毒性比较在不同肿瘤中结果不尽相同。Esteban等［2］有关肺癌一项随机性研究中，两药各自联合铂类为主方案二线治疗非小细胞，有效率及3～4级血液学毒性发生率均相近，但多西紫杉醇组3～4级肺毒性、腹泻发生率高于紫杉醇组;Hsu等［3］在两种紫杉烷类化疗药物联合卡铂治疗卵巢癌研究中发现，多西紫杉醇有效率与紫杉醇相近，但前者3级以上中性粒细胞减少症发生率高达后者3倍，后者则神经毒性明显高于前者(65%VS 10%);Jones等［4］比较两种紫杉烷类化疗药物二线治疗含蒽环类化疗方案治疗后进展的转移性乳腺癌中发现，多西紫杉醇在OS及TTP方面均有明显优势，但其血液学及非血液学毒性均高于紫杉醇。两种紫杉烷类化疗药物在胃癌联合化疗方案中的疗效及毒性的比较研究较少。Park等［5］采用氟脲嘧啶分别联合多西紫杉醇(DF)及紫杉醇(PF)治疗进展期胃癌显示，两者有效率相近，分别为33%(DF)、42%(PF)，但 DF组19%出现因毒性剂量需减量，高于PF组9%，其3～4级毒性高于PF组(85%VS 68%)，生存质量、PFS、OS均相仿。而Hong Jae Chon等［6］比较紫杉醇及多西紫杉醇分别联合氟脲嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期胃癌中显示，紫杉醇组有效率、PFS均较多西紫杉醇组有轻微优势，且其血液学毒性低于多西紫杉醇组(62%VS71%)。

多西紫杉醇、紫杉醇在胃癌治疗中单药有效率相仿，在17% ～25%之间［6］。多西紫杉醇联合顺铂、氟脲嘧啶(DCF)方案疗效及安全性已在V-325［7］研究中得到证实，此研究中该方案显著延长了晚期胃癌生存期，并改善了其生存质量，当前已作为晚期一线治疗方案。已有多项Ⅱ期临床试验证实了紫杉醇联合顺铂(或奥沙利铂)、氟尿嘧啶(或S-1/卡培他滨)的组合方案的疗效及安全性［8～10］。鉴于紫杉醇与氟脲嘧啶、顺铂两两之间均有协同抗肿瘤作用［11，12］，三药联合(TCF)方案有其合理性。TCF方案治疗晚期胃癌报道有效率为41% ～51.5%，PFS为6.9个月。但在晚期胃癌治疗中尚缺乏大宗的Ⅲ期临床研究依据。

我们随机性进行DCF、TCF治疗进展期胃癌，结果显示DCF组总有效率较TCF高，但无统计学差异;两组PFS相近，无统计学差异;考虑PD患者后续治疗各不相同，我们未对其生存期进行统计。DCF组3～4级血液学毒性发生率高于TCF组，但差异有统计学意义;非血液学毒性方面，两者无统计学差异，遗憾的是，两组完全缓解率均不足10%。

就目前治疗晚期胃癌化疗方案而言，DCF、TCF均显示了较高的有效率及提供较长的PFS，TCF在治疗晚期胃癌方面，疗效及安全性不差于DCF，在医保倾斜于紫杉醇的地区，完全可以用TCF取代DCF。

［1］ 徐瑞华，滕开原.晚期胃癌化疗进展〔J〕.癌症，2009，28(10):1108.

［2］ Esteban E，González de Sande L，Fernández Y，et al.Prospective randomised phase II study of docetaxel versus paclitaxel administered weekly in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy〔J〕.Ann Oncol，2003，14(11):1640.

［3］ Hsu Y，Sood AK，Sorosky JI.Docetaxel versus paclitaxel for adjuvant treatment of ovarian cancer:case-control analysis of toxicity〔J〕.Am JClin Oncol，2004，27(1):14.

［4］ Jones SE，Erban J，Overmoyer B，et al.Randomized phaseⅢstudy of docetaxel compared with paclitaxel inmetastatic breast cancer〔J〕.Clin Oncol，2005，23(24):5542.

［5］ Park SH，LeeWK，Chung M.Paclitaxel versus docetaxel for advanced gastric cancer:a randomized phase IItrial in combination with infusional 5-fluorouracil〔J〕.Anticancer Drugs，2006，17(2):225.

［6］ Hong Jae Chon，Sun Young Rha，Chong Kun Im，et al.Docetaxel versus paclitaxel combined with 5-FU and leucovorin in advanced gastric cancer:combined analysis of two phase Ⅱ trials〔J〕.Cancer Res Treat，2009，41(4):196.

［7］ Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.PhaseⅢstudy of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 study group〔J〕.JClin Oncol，2006，24(31):4991.

［8］ Junyl Hwang，Sang-Hee Cho，Hyun Jeong Shim，et al.PhaseⅡ study of paclitaxel，cisplatin，and 5-fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer〔J〕.JKorean Med Sci，2008，23(4):586.

［9］ Gun Hi Kang，Gwang Sil Kim，Hyo Rak LeeA，et al.PhaseⅡ grial of paclitaxel，5-fluorouracil(5-FU)and cisplatin in patientswith metastatic or recurrent gastric cancer〔J〕.Cancer Res Treat，2008，40(3):106.

［10］ 陈 曦，陈碧茵，王文武，等.XELOX和PCF方案对晚期胃癌疗效的比较〔J〕.实用癌症杂志，2007，24(6):646.

［11］ ZoliW，Ulivi P，Tesei A，et al.Addition of 5-fluorouracil to doxorubicin-paclitaxel sequence increases caspase-dependent apoptosis in breast cancer cell lines〔J〕.Breast Cancer Res，2005，7(5):R681.

［12］ Huang GC，Liu SY，Lin MH.The synergistic cytotoxicity of cisplatin and taxol in killing oral squamous cell carcinoma〔J〕.Jpn JClin Oncol，2004，34(9):499.