脓毒症患者血清白介素 -6的表达及其意义

杨孟选,可 妮,刘保池

脓毒症 (sepsis)是严重创 (烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症,是合并感染的全身性炎症反应综合征 (systemic inflammation response syndrome,SIRS)。脓毒症如果得不到有效的控制,进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome MODS),终末表现为多脏器衰竭 (multiple organ failure,MOF),是临床危重患者最主要死亡原因之一[1]。尽管现代外科技术和抗生素治疗有了很大的发展,脓毒症和 MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶,给临床救治工作带来极大困难。白介素 -6(IL-6)是一种重要炎性递质,本研究检测99例脓毒症患者和 21例体检健康者血清 IL-6水平,探讨其变化规律及对脓毒症早期诊断和评估预后的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2004年 10月—2007年 1月郑州大学第一附属医院急诊科住院的脓毒症患者 99例为脓毒症组,其中男 71例,女 28例;平均年龄 (42.7±15.3)岁。原发病:腹腔脓肿 37例,多发伤 28例,结肠破裂并肠瘘 18例,重症胰腺炎 16例。排除年龄 ＜18岁和 ＞75岁,排除怀孕、器官移植、肝硬化、血液系统疾病、慢性器官功能障碍、肿瘤、慢性炎症性疾病以及运用免疫抑制剂者。选取同时期 21例体检正常者为对照组,其中男 12例,女 9例;平均年龄 (40.5±11.3)岁。均来自郑州大学第一附属医院体检中心体检者,并有体检报告的详细记录,排除近期感染。两组男女比例及年龄分布具有均衡性。所有受检者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准及分组 均符合1991年美国胸科医师协会和危重病医学会 (ACCP/SCCM)制定的脓毒症诊断标准[2]。并按此标准根据疾病的严重程度分为 MODS组 16例和非 MODS组83例。随访 3年,其中 MODS组 5例死亡,根据预后分为存活组 94例和死亡组 5例。

1.3 血样收集和方法 脓毒症患者分别于入院时和入院后第1、3、5、7、14天空腹留取外周静脉血 5 ml,正常对照组于受检时空腹留取外周静脉血 5 ml。常温下静置 1 h,并以 2 000r/min,离心 10 min,留取血清分装后于 -68℃低温冰箱保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附实验 (ABC-ELISA)方法检测血清 IL-6水平。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析,计量资料采用 (x±s)表示,采用 t检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脓毒症组与对照组 IL-6水平比较 脓毒症组入院时 IL-6水平为 (60±21)ng/L较正常对照组的 (14±5)ng/L明显升高,差异有统计学意义 (t=5.52,P＜0.05);脓毒症组入院后第 1天 IL-6水平为 (84±9)ng/L较对照组明显升高,差异有统计学意义 (t=6.65,P＜0.05);脓毒症组入院后第 3天 IL-6水平为 (69±8)ng/L较对照组明显升高,差异有统计学意义 (t=5.89,P＜0.05);脓毒症组入院后第 5天 IL-6水平为 (55±6)ng/L较对照组明显升高,差异有统计学意义 (t=7.89,P＜0.05);脓毒症组入院后第 7天 IL-6水平为 (33±5)ng/L较对照组明显升高,差异有统计学意义 (t=5.98,P＜0.05);脓毒症组入院后第 14天 IL-6水平为 (14±4)ng/L与对照组比较,差异无统计学意义 (t=12.90,P＞0.05)。

本文要点

脓毒症是严重创 (烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症,进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)、多脏器衰竭(MOF),是临床危重患者最主要的死亡原因之一。IL-6是一种多能细胞因子,具有多种生物学功能,可以通过诱导 B细胞终末分化,诱导发热等,刺激 T细胞和胸腺细胞等来实现多种生物学功能,IL-6在生物体内分布广泛,任何类型的组织损害都会引起 IL-6释放到血中,在脓毒症期间其血清水平变化灵敏,因此认为 IL-6是一个比较好的反应感染严重程度的指标。很多临床实验表明 IL-6水平与脓毒症严重程度和预后有关。本研究针对 IL-6在脓毒症患者在不同时期的表达水平,探讨其变化规律,为脓毒症的诊断和治疗提供新的思路。

2.2 MODS组与非 MODS组 IL-6水平比较 MODS组与非MODS组入院时、入院后第 1天 IL-6水平比较,差异无统计学意义 (P＞0.05);MODS组入院后第 3、5、7、14天 IL-6水平较非 MODS组均明显升高,差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 1)。

2.3 死亡组与存活组 IL-6水平比较 死亡组与存活组入院时及入院后第 1、3天 IL-6水平比较,差异无统计学意义 (P＞0.05);死亡组入院后第 5、7、14天 IL-6水平较存活组均明显升高,差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 2)。

表1 MODS组和非 MODS组 IL-6水平比较 (x ±s,ng/L)Table 1 Comparison of the concentration IL-6 between MODS group and no-MODSgroup

表2 死亡组与存活组 IL-6水平变化 (x±s,ng/L)Table 2 Comparison of the concentration IL-6 between survival group and death group

3 讨论

脓毒症是临床常见的并发症,如果得不到及时有效的控制,则可发展为 MODS,甚至危及患者的生命,所以对脓毒症的研究有十分重要的意义。目前研究已经证实手术和创伤打击可引起机体产生大量细胞因子,细胞因子是由不同类型的细胞和免疫细胞产生的多肽或糖蛋白,是在机体受到损伤或刺激后通过迅速启动转录和翻译机制而产生的。细胞因子是感染或损伤部位炎症反应的必要介质,有利于损伤的愈合和感染的清除。但是过度的炎症反应又可引起 SIRS,加重对机体的损伤,并导致血流动力学及代谢紊乱、内环境稳态失衡。脓毒症是由于感染导致 SIRS,机体持续的对大量促炎因子 (TNF-α、IL-1,IL-6)的过度反应可导致 MODS甚至 MOF和死亡[3]。在机体 (或细胞)遭受损伤后短时间内即可出现促炎细胞因子反应,其中的 TNF-α、IL-1是主要的快速反应促炎递质,4～6 h内迅速达到高峰,是启动炎症反映瀑布级联反映的最上游细胞因子,在一定程度上可反映病情的变化[4-5]。

IL-6由 TNF-α、IL-1诱导,是主要的促炎细胞因子之一,是机体损伤后肝脏合成各种急性反应蛋白的重要诱导剂,与 SIRS的发生有较为直接的关系,被认为是反映 SIRS、MODS和 MOF等危重患者病情变化及预后的一个重要指标。本研究结果显示在脓毒症中 IL-6的表达水平明显高于正常对照组,且在感染脓毒症时,IL-6在血中的表达迅速上升,以后逐渐下降,而在脓毒症严重阶段 MODS和死亡患者中,IL-6的表达水平持续长时间和高水平的表达,提示 IL-6的水平与脓毒症的严重程度和预后有关。

脓毒症及其并发的 MODS常见于外科监护室 (ICU)患者,也是其死亡的主要原因。长期的临床实践和基础研究,对MODS的认识大致经历了以下三个阶段:(1)强调感染重要性,认为器官功能障碍是失控的感染的一种严重并发症。在这种观点的指引下,临床医师致力于积极抗感染[6]。(2)随着研究的深入发现大量 MODS患者并不能完全找到感染灶或感染造不足以引起 MODS,而且多种原因如创伤、休克、脓毒症、烧伤、重大手术等均可导致 MODS的发生,因此认识到机体炎症反应的重要性,认识到过度持久的炎症反应在 MODS中起着重要作用。(3)随着研究发现单纯的给予抗感染治疗并不能收到预期的治疗效果,逐渐认识到脓毒症和 MODS的发生过程中伴随着抗炎递质的大量释放,机体最终处于免疫紊乱状态,导致 MODS的发生。提示在脓毒症的发生和发展过程中是多因素参与的过程。

IL-6既有促炎作用又有抗炎作用,脓毒症和 MODS正是这种机体稳态的不平衡导致的。脓毒症有两个独特的表现,一是受损的器官不一定是诱发 MODS的始动环节,二是从原始起因或继发性二次打击到器官衰竭有数天或数周的迟后期。机体组织受细菌性侵袭的有害作用是由于微生物本身所产生的酶和毒素的联合作用,内毒素在机体各种反应中起到了触发剂的作用。内毒素可刺激来自免疫系统和血管内皮系统的炎症效应细胞产生大量的炎性递质,它们之间的相互作用形成复杂的互动关系,形成所谓的 “炎症瀑布效应”。有研究提示,脓毒症休克和 MODS与这些炎性细胞因子有密切关系。IL-6是一种多细胞来源的糖基化蛋白,具有复杂的生物学功能。通过单核细胞或巨噬细胞和内皮细胞产生。其主要作用可能是作为一个急性期反应的诱导剂,活化 T细胞,诱导抗体的产生,释放肾上腺皮质激素,刺激凝血和造血,诱导急性期反应,但也能下调 TNF-α和 IL-1β的产生,显示具有自分泌、旁分泌和内分泌因子的功能。因此,IL-6既能促进炎症反应,也能限制炎症反应,并能促成全身性的免疫抑制,IL-6与其受体结合可以激活多个信号途径。

许多研究证实50%～100%的住院患者存在 IL-6的增高。在严重疾病情况下,IL-6水平可以明显升高。在许多患者中IL-6在几天的时间中维持较高水平,并且显示与危重患者严重程度一致的高水平。IL-6称作 “警示激素”。本研究提示IL-6与术后并发脓毒症的严重程度有关。尽管存在个体差异,但高水平的 IL-6与预后差有关,在脓毒症患者和正常对照组间 IL-6水平存在明显差异,说明 IL-6在脓毒症的发生方面具有重要的意义。在MODS组和非MODS组入院后第 3天后 IL-6存在明显差异,表明 IL-6可以作为疾病严重程度的一个指标。在存活组和死亡组入院后第 5天以后存在明显差异,表明 IL-6可以作为预后的指标。

1 Baue AE,Durham R,Faist E.Systemic inflammatory response syndrome(SIRS),multiple organ dysfunction syndrome(MODS),multiple organ failure:are we winning battle?[J].Shock,1998,10(2):79-89.

2 Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.The ACCP/SCCM consensus conference committee.American college of chest physicians/society of critical care medicine[J].Chest,1992,101(6):1644-1655.

3 Dinarello CA.Proinflammatory cytokines[J].Chest,2000,118(2):503-508.

4 Lin E,Lowry SF.Inflammatory cytokines in major surgery:a functional perspective[J].Intensive Care Med,1999,25(3):255-257.

5 Oberholzer A,Oberholzer C,Moldawer LL.Sepsis syndromes:understanding the role of innate and acquired immunity[J].Shock,2001,16(2):83-96.

6 Polk HCJr,Shields CL.Remote organ failure:a valid sign of occult intra-abdominal infection[J].Surgery,1977,81(3):310-313.