慢性乙型肝炎肝硬化血小板减少影响因素的研究进展*

崔文娟 朱凤群

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是一种全球性传染性疾病。全国人群乙肝血清流行病学最新调查结果显示，我国乙肝表面抗原携带率为7.18%。在这部分人群中部分发展为慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。人体中肝脏是机体代谢最为活跃的器官，参与多种物质的合成和分解，运输和贮存，并具有分泌，排泄和生物转化的功能。肝硬化时肝功能受损，可造成多种变化：（1）蛋白质合成能力下降导致凝血因子减少，使得维生素K依赖凝血因子（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）前体不能变成有活性的凝血因子；（2）肝素酶合成减少，肝素灭活能力下降，血浆肝素含量升高；（3）肝硬化时存在体内活化和进行性变为突出表现的获得性血小板池病，血小板数量减少，功能异常；（4）血循环中有类肝素和抗凝血酶等异常抗凝物质存在[1]。因此，肝硬化患者常存在凝血功能障碍和血小板质和量的异常。近年来已有较多关于肝硬化血小板减少、肝纤维化和血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）等各项指标的研究，现综述如下。

一、血小板的生成

血小板是骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，受TPO调节，体内TPO的水平与血液中血小板的数量成负相关。血小板主要在以脾为中心的单核-巨噬细胞系统中被处理。血小板发生聚集后，产生凝血功能，并通过粘附、聚集，释放反应，产生止血功能。正常成年人的血小板数量为100～300×109/L，当其数量减少到50×109/L时，便有出血的可能性。其大小和体积一方面可反映骨髓中巨核细胞增生、代谢及血小板生成情况，同时也反映血小板的年龄及功能。

肝硬化患者的血小板（PLT）减少的原因，文献报道主要有以下几个方面：（1）肝炎病毒对骨髓巨核细胞系统有明显的抑制作用，骨髓增生不良导致PLT数量减少；（2）肝硬化患者存在获得性血小板贮存池病，使血小板在体内发生释放反应，导致血小板衰竭，故使其体积减少，血小板平均体积（Mean Platelet Volume，MPV）、血小板压积（Platelet pressure，PCT）减少[2]；（3）慢性活动性乙肝伴自身免疫功能紊乱，血小板相关免疫球蛋白水平升高，使血小板免疫破坏增加，致血小板减少；（4）肝硬化患者由于脾大及脾功能亢进，脾脏病理性肿大时阻留、吞噬血小板，可能产生某些抑制骨髓造血细胞释放和成熟的体液（激素），脾脏也可能产生某些血小板病理性抗体[3]；（5）肝硬化患者血小板减少还可能是由于低水平TPO使巨核细胞减少了血小板生成。以往多认为肝炎肝硬化时血小板减少多由脾功能亢进引起，但是临床上很多患者行脾切除术后，血小板仍然持续降低，因此关于肝病时血小板减少的机制要从多方面综合考虑。

二、慢性乙肝肝硬化时血小板数量的变化研究

血小板主要来源于骨髓成熟的巨核细胞，其大小和体积可反映骨髓中的巨核细胞增生、代谢及血小板生成情况，血小板计数（Platelet count，PLT）、MPV、PCT 及血小板分布宽度（Platelet Distribution Width，PDW）四项参数与血小板功能有良好相关性，可间接反映血小板功能状况。PCT是反映血小板所含颗粒及血小板活性物质多少的参数。张莹兰[4]通过检测68例肝硬化患者PLT和PCT的研究结果表明：肝硬化患者PLT和PCT均显著降低，而血小板参数PLT、PCT与血小板功能有较好的相关性，间接反映血小板功能状况，同时血小板数量与质量的改变在肝硬化患者出血倾向中起着重要作用，数量减少，质量降低都可引起出血，因此血小板可间接反映肝脏的功能状况。

王潭枫[5]等对117例肝硬化患者和60例健康人血小板参数的检测，发现肝硬化患者的PLT和PCT降低，MPV和PDW升高，提示肝病患者血小板数量明显低于正常对照组。PLT和PCT减少，MPV和PDW增加，而MPV和PDW是反映血小板大小或体积及其差异程度的参数。MPV作为应激性反应指标，显示肝硬化对血小板生成的抑制增强消耗增多，致血小板减少。同时金国花[6]等对40例正常人与58例乙肝肝硬化患者进行外周血检测，结果发现乙型肝炎肝硬化患者MPV低于正常组。曾有研究指出，在一般情况下，周围血小板破坏增多者MPV增高，骨髓损伤血小板减少者MPV减低。金国花等人的研究与后者相似，因此有乙型肝炎肝硬化患者有可能同时存在骨髓巨核细胞成熟不良的原因，推测其机制是因许多病例存在病毒活动，肝炎病毒可直接抑制骨髓，损伤干细胞，通过自身免疫机制产生抗干细胞抗体等，具体机制有待进一步研究。

邓国炯[7]通过检测200例慢性乙肝患者外周血发现，PLT值显著减少，而MPV值增高，肝损害重度组患者的PLT值要显著低于轻、中度组，而此部分患者的MPV值高于轻、中度组。以上研究结果说明血小板的减少与肝脏的损害程度有关。

综观以上的研究，由于所应用的研究方法或统计学方法的不同，使得到的结果有所不同，但是却可以说明肝硬化患者确实存在血小板障碍。肝硬化对血小板功能的影响涉及到血小板结构、形态和生理生化性质等多方面的改变。研究表明，肝硬化引起血小板功能变化的原因可能与以下因素有关：由于肝脏功能受损时对血液中内毒素的清除能力减弱，内毒素可诱导血小板凝集、激活并损伤血小板，致血小板数量减少；另一方面是肝硬化患者出现脾功能亢进，脾脏正常滤过及储存功能呈病理性亢进，全身血小板30%～40%储存于脾脏的髓索。由于脾功能亢进使血小板损伤破坏增多，血小板在脾脏停留时间缩短，成熟受到抑制，寿命缩短，因此出现血小板各项参数的一系列变化，因此血小板可间接反映肝脏的功能状况。

三、慢性乙肝肝硬化患者肝纤维化指标的研究

在肝脏炎症坏死后，机体代偿的主要机制一方面是肝实质细胞的代偿性增生进行功能代偿，另一方面则是肝脏非实质细胞的代偿增生，胞外基质的重建。肝纤维化与细胞外间质（Extracellular Matrix，ECM）的代谢异常有关，其中主要包括ECM及其受体、信号传递和细胞间相互作用。能反映肝纤维化的血清学指标较多，较常见的有透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）、层粘连蛋白（Laminin，LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ Collagen，ⅣC）、Ⅲ型前胶原（Procollagen Type Ⅲ，PCⅢ），这四个指标均与ECM代谢有关。

HA由间质细胞合成，主要经肝脏内皮细胞降解，因而反映肝脏纤维化程度和肝脏功能，HA被认为是目前诊断代偿性肝硬化最敏感的血清学标志物[11]；LN主要由肝星状细胞和内皮细胞合成，是基底膜的重要成分，其大量沉积可引起肝窦毛细血管化，故其血清值被认为是反映基底膜更新率的指标，可反映肝窦的毛细血管化和汇管区纤维化的范围；PⅢNP、ⅣC主要反映肝脏纤维化发展的动态过程，其中国内外已将血清PⅢP水平作为肝纤维化的重要血清参考指标，有学者建议，测定血清PⅢP水平可以部分代替肝组织活检，血清PⅢP水平正常的肝病患者无需再进行侵入性的肝活检[12]。由此可见血清HA、LN、PⅢNP和ⅣC是肝脏基质代谢产物，其血清水平从不同侧面反映肝脏细胞外间质的代谢情况和肝纤维化进展情况。

吴敏娟[8]研究发现与正常对照组比较肝硬化患者血清HA、LN、ⅣC和PCⅢ均明显升高，且随着肝硬化病情加重，肝纤维化水平逐渐升高，其研究结果与Montazeri等提供的数据基本相似[9]。陈茂伟[10]等对HA、LN及ⅣC等肝纤维化指标进行测定，其研究结果表明外周血HA、ⅣC也在肝硬化组PLT也明显升高。此外，国内外不少文献的结果与之相似。肝纤维化指标与肝硬化之间存在一定的正相关联系，而很多肝硬化患者的血小板是降低的，关于肝纤维化指标与血小板之间的关系的研究不多，两者之间有无必然的联系还有待进一步研究。

四、慢性乙肝肝硬化患者血小板生成素水平的研究

血小板生成素为刺激巨核细胞增殖、分化及血小板产生的重要细胞因子。它是血小板受体（c-Mpl）的配体，主要由肝脏产生，在肾、脾和骨髓等组织中也有少量合成。正因为TPO与肝脏疾病关系密切，所以在肝炎肝硬化时TPO的变化也备受关注。

朱黎英[13]通过检测47例肝硬化患者TPO值，研究发现肝硬化失代偿期患者（Child-Pugh B和C级）血清TPO水平明显低于健康者和肝硬化代偿期患者，且肝硬化组血清TPO水平与外周血小板计数之间呈正相关。周建尧[14]等研究结果与之相似。由于慢性肝病随着肝病病情不断加重，健存肝细胞逐渐减少，致使TPO mRNA表达水平下降，TPO生成减少，进而出现血小板减少症。由此可见TPO与血小板计数之间很可能存在一定的因果关系，血清TPO水平下降极有可能是血小板减少的重要原因之一。叶军[15]等研究发现，肝病患者血小板正常组与减少组相比较，TPO水平有显著性差异，再次很好的证明以上推测。以上研究结果均验证了Panasiuk A[16]等人的发现，说明低水平TPO导致了巨核细胞减少血小板生成。

张素珍[17]等研究了慢性肝病患者血清TPO水平与PLT值的关系，结果显示肝硬化患者血清TPO水平较正常对照组显著升高，同时实验组的外周血PLT值明显低于正常对照组。随着肝功能恶化，病程进展，血清TPO水平呈增高趋势。TPO值的升高并不能阻止大多数患者血小板减少症的发展，随着肝病进展，血小板计数显著下降，这与Sanjo等[18]人的研究结果相符。他们认为，血清TPO水平与PLT值无相关性，脾容积PLT值显著相关相符。从张素珍等人的研究中又可发现TPO对慢性肝病血小板减少可能无直接关系，脾功能亢进在肝病相关血小板减少中仍起着重要作用。

另有研究认为，一些病毒可通过感染巨核系祖细胞并在其中复制，使其增殖和分化受抑，引起血小板减少[19]。肝炎病毒可直接影响巨核细胞／血小板系从而引起血小板减少。乙肝病毒感染后引起机体内细胞因子的改变，其结果可能影响到骨髓的微环境[20]，从而引起血小板数量的变化。

近年来，关于慢性乙型肝炎肝硬化患者外周血中血小板减少的影响因素的研究一直是个热点，使用不同的研究方法得到的结果也不尽相同。血小板减少的原因是由于脾功能亢进引起，还是由于TPO水平降低，或是乙肝病毒侵犯骨髓影响巨核细胞，或是血小板本身的质的变化引起均有待于更系统的研究，而更深层次的研究慢性乙肝肝硬化患者外周血中血小板减少的影响因素，对乙型肝炎肝硬化发病机理的深一步了解提供新的线索，同时对治疗也有积极地指导作用。

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