从“灵甲胶囊”的研制思路及过程，论王灵台教授对肝纤维化病机学说及治疗的发展*

赵 钢

王灵台教授为上海市名中医之一，从医40余载，秉承传统医学的精髓，循古而不泥古，发扬而不离宗，不断挖掘、创新。他研制成功了“灵甲胶囊”，提出肝纤维化从肾治疗的法则，为我们提供了有效的临床研究思路和方法，丰富了肝纤维化的病机学说及治疗方法，肝纤维化治疗中许多独到的见解、成功的经验，值得我们深刻领会。

肝纤维化，很难用中医单独的病证来概括，根据临床表现，可归入“胁痛”“黄疸”“积聚”“症瘕”“臌胀”及“肝积”等范畴。如《素问·阴阳应象大论》：“浊气在上，则生胗胀”。《灵枢·五邪》云：“邪在肝，则两胁中痛”。清·喻嘉言；“不病之人，凡有症瘕积块、痞块，即是胀病之根，日积月累，腹大如箕，是名单腹胀”，“不病之人”即是肝硬化早期的肝纤维化阶段。

对于肝纤维化的病因病机，众多医家对此各有所见，特别是近代医家从不同的角度对其病机进行了探讨，如关幼波认为：“肝纤维化本于气虚血滞”，由此而致瘀血滞留，着而不去，瘀血与痰湿蕴结，阻滞血络则成痞块，进而凝缩坚硬；若脉道受阻，则络脉怒张，青筋暴露”；姜春华则提出：“肝纤维化以瘀血为先”；刘平等认为肝纤维化主要由于气阴亏虚（肝、脾、肾），湿热疫毒内侵，血行不利，脉络密阻所致；刘树农指出：“肝阴虚，湿热之邪留恋及络脉瘀阻，实为肝纤维化所共有的三个基本因素。而此三者，又是相互影响，互为因果”。还有人认为，肝纤维化的主要原因是湿热疫毒入侵，并与正气不足有关；病机关键是热毒瘀结，肝脾损伤。如早期以湿热郁结为主，继而出现湿热疫毒互结，后期则以肝脾亏为主，兼有瘀毒、湿热等。此外，还有研究指出，肝纤维化是是络病理论的一种具体表现，是络毒蕴结积聚的结果，也是络病发展的晚期阶段。

一、继承发展，探求病因病机肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经阶段，引起肝纤维化的原因很多，如病毒感染、营养不良、寄生虫、中毒等等。我国为病毒性肝炎感染高发区，临床所见的肝纤维化大多为感染乙型肝炎病毒所致。

在继承前人对肝纤维化病证认识的基础上，结合临床经验，王灵台教授认为肝纤维化与慢性乙型肝炎在病理改变上是交叉的，病机是接近的，治疗原则是一脉相承的，故对肝纤维化病因、病机的认识及其治疗，应有新的思路。毋庸置疑，气虚血瘀在肝纤维化的病机中具有重要的地位，但在本病发展过程中，涉及的方面颇多，正邪相搏，虚实交错，病情多变，加之个体素质差异，故绝不能以“瘀”概全，临证用药也不能拘泥于“以瘀立论，化瘀为法”。

湿热疫毒伏于血分，湿为阴邪，易伤阳气；热为阳邪，久羁肝胆，必然灼伤肝阴，从而造成气阴两虚的病机改变。气虚则血行无力，阴虚津耗则血液黏稠而易瘀滞，血瘀更趋加重，形成湿热疫毒留而不去、血瘀阻络、气阴两虚这一邪实正虚的恶性循环。若此种病理状态持续不解，抑或失治，结果便形成肝纤维化。湿热疫毒深伏血分之证，短时间难以祛除，久而酿成症积之根。湿热疫毒残留难尽是导致肝纤维化的外因；正气虚弱是致病内因；血瘀阻络是其病理基础；肝病传脾及肾是其病位所在。

二、引申发展，创立新法新方

1.依据病机，创立从肾治疗肝纤维化的法则《临证指南医案》云：“治肝之法，无非治用治本。”肝纤维化的病因、病机、治法与慢性乙型肝炎是一脉相承的。肝纤维化治疗的途径不仅要针对肝纤维化的本身，而且要针对其病因。

肝纤维化多经历由实而虚，由表及里，由聚至积，由气入血的动态变化过程，肝纤维化尽管邪实正虚，但它们虚实邪正多符合“虚（正）－实（邪）—虚（证）—实（证）”的发展规律。前者虚实是因正虚而邪（乙肝病毒）入，所谓“邪之所凑，其气必虚”；后者实虚乃因邪致虚，即湿、热、瘀、毒（内毒）等第二致病因子，导致阴阳、气血、脏腑虚损，或因功能紊乱，而出现实证表现。尤须指出，其中“毒”亦有内外之分，外毒乃系初入邪气（如乙肝病毒）。内毒则是湿热痰瘀等所酿成。因此，祛邪治实，特别是针对祛除外毒（抑制乙肝病毒）的药物应用至关重要。实践表明，正是由于外毒（乙肝病毒），不断损害肝脏细胞及肝脏机能，才日久导致诸多内损，迁延不愈而成肝纤维化。据此，肝纤维化总的治疗原则是“祛邪（毒）贯彻始终，化瘀缓治，毋忘补虚”。“邪”乃指上述湿、热、瘀、毒诸因，所谓“缓”意为渐进式的长期治疗。祛邪（毒），用现代医学的意思表述即为抑制乙肝病毒的复制，这不仅是治疗慢性乙型肝炎的重点，更为肝纤维化治疗成败的关键。若能抑制病毒复制，并使肝细胞修复再生，则可使病变得以控制，反之，则病变势必继续发展。

中药能有效地抑制病毒复制，但以往中药抗病毒效果较差，究其原因有二：一是重视不够。很多病毒复制的患者，湿热证候不明显，或者没有湿热证候，往往表现为肝郁脾虚、肝胃不和、气血不足、肝肾阴虚、气滞血瘀等证型。于是，治疗拘泥于“有是证、用是药”的原则，拘泥于疏肝健脾、疏肝和胃、益气养血、滋补肝肾、活血化瘀等传统治法，忽视了抗病毒这个根本问题。二是用药时间不够长，剂量不够大。故选择正确的抗病毒方药或制剂是提高抗病毒疗效的关键。抗病毒途径无非两条，一是使用清热利湿解毒药抑制病毒；二是调节免疫功能来达到抑制病毒的目的。

现代医学认为慢性乙型肝炎的发生是在细胞免疫功能低下或部分缺损的基础上感染乙型肝炎病毒。机体的细胞免疫力低下，致慢性乙型肝炎迁延不愈或反复发作。中医学认为免疫功能低下系属机体正气不足。“正气存内，邪不可干;邪之所凑，其气必虚”，正气即反映了人体的免疫功能，它源于元气，元气之根植于肾，“五脏六腑之精气非此不能滋，五脏六腑之阳气非此不能发”。因此，充实肾精肾气可能是提高机体免疫功能，激活人体的免疫功能，从而发挥清除或抑制肝炎病毒，促使病情改善和恢复的作用。

1970年代初，首先提出了补肾为主，清化为辅治疗慢性乙型肝炎的方法，当时曾引起学术界的争论。但经过近30多年来长期、反复的临床实践及国家“六五”、“七五”、“八五”攻关项目的研究，证实了补肾为主的方药是治疗乙型肝炎的有效方法之一，能够改善症状、肝功能，提高机体免疫功能抑制病毒的复制，已成为中医药治疗肝病的新途径。

根据肝纤维化“祛邪（毒）贯彻始终，化瘀缓治，毋忘补虚”的治疗原则，王灵台教授制定了“补肾益气、化瘀解毒、软坚散结”治疗的治疗方法，在以往柔肝冲剂治疗肝纤维化工作的基础上，研制成功了“灵甲胶囊”。

2.组方用药，研制“灵甲胶囊”

灵甲胶囊主要由仙灵脾、炙鳖甲、黄芪、枸杞子、紫丹参、郁金、苦参片等药物组成。方中的仙灵脾温而不热，直入肾脉，温而能润，无燥热之害，温养精血而通阳气；炙鳖甲活血化淤，软坚散结；黄芪健脾益气,扶正培本；枸杞子滋补肝肾之阴，有填精补肾之效，且补而不腻；丹参活血化瘀；苦参以清热利湿解毒。诸药合用，具有益肾健脾、软坚散结、化瘀解毒等功效。现代药理研究证明，仙灵脾具有增强细胞免疫，刺激集落刺激因子生成作用，可调节下丘脑－垂体－性腺轴的功能，促进代谢，抗衰老等多种作用；还能增加胸腺T细胞的数值，使抗体提前形成；对肠道病毒亦有抑制作用。枸杞子含胡萝卜素、硫胺素、核黄素、烟酸、抗坏血酸等，有抑制脂肪在肝细胞内沉积，促进肝细胞再生的作用。丹参能改善外周及脏器微循环，抑制凝血，激活纤溶，抑制血小板聚集和产生TXA2、PG类缩血管物质，增加肝血管流量，防止和减轻肝细胞坏死，促进肝细胞再生及抑制肝脏胶原增生，促进胶原降解和胶原再吸收，使闭合的肝窦重新开放。苦参不仅可抑制含HBV基因转染的2.2.1.15细胞分泌HBsAg和HBeAg；抑制乙肝病毒转基因小鼠抗原的表达；显著降低鸭HBV（DHBV）感染、鸭血清DHBV-DNA水平，对乙型肝炎病毒的复制具有抑制作用，而且，可以显著降低小鼠肝脏组织内炎症活动度并抑制胶原纤维生成细胞的活化及肝内胶原纤维组织增生。这些作用，正好与治疗肝炎后肝硬化原则相吻合：消除病因、控制炎症、抑制胶原纤维生成细胞的活化及肝内胶原纤维组织增生，从而发挥治疗肝硬化的效果。

《柔肝冲剂对硬变大鼠肝星形细胞胶原代谢的影响》1996年列入国家自然科学基金研究项目，研究表明，其抗肝纤维化的机制主要为①抑制纤维增生刺激因子，如脂质过氧化物、TGFβ1的生成；②抑制肝内ECM主要生成细胞肝星形细胞（HSC）的活化与增殖，拮抗血小板衍生生长因子（PDGF）的促HSC增殖反应，抑制HSC的ECM生成和I型胶原mRNA及蛋白的表达；③抑制肝星形细胞旁分泌和HSC自分泌激活HSC的途径；④抗肝损伤、保护肝细胞，促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化；⑤抑制活化的HSC及HSC的血管内皮生长因子（VEGF）生成，促进肝纤维化过程中肝窦毛细血管化的逆转。《柔肝化纤胶囊干预肝纤维化的临床研究》1998年被列入上海市卫生局重大科研课题，经随机、多中心、平行对照的临床研究，证明柔肝化纤胶囊对改善慢性肝炎肝纤维化患者的临床症状、体征、肝功能、控制乙型肝炎病毒、抗肝纤维化等具有较好疗效，治疗慢性肝炎肝纤维化总有效率为90.5%，其中显效率为52.1%，此项研究获2002年教育部科技成果二等奖及上海市科技进步二等奖。

《柔肝冲剂对人αl（I）前胶原基因启动子活性的影响》，为2000年国家教育部研究课题，通过柔肝冲剂对人αl（I）前胶原基因启动子活性的作用及其机制抑制的研究，从分子生物学的基因调控水平，发现柔肝冲剂通过抑制αl（I）前胶原αl（I）启动子活性而起作用。

在以上工作的基础上，从2001年开始着手开发“灵甲胶囊”治疗早期肝纤维化新药的工作，2004年3月，“灵甲胶囊”完成申报Ⅱ期临床试验的所有资料，正式上报SDA审批。从“灵甲胶囊”的研制思路及过程，我们可以领悟到，①肝纤维化，虽属“积聚”“症瘕”“臌胀”及“肝积”等范畴。但与其有区别。肝纤维化病机的关键在于“湿热疫毒瘀结阻络，肝脾受损及肾。”②提出了肝纤维化“祛邪（毒）贯彻始终，化瘀缓治，毋忘补虚”的治疗原则，创立了肝纤维化的从肾治疗的法则。③为我们提供了有效的临床研究思路和方法，丰富了肝纤维化的病机学说及治疗方法，使肝纤维化的治疗更符合当前的临床实际。

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