异氟醚诱发POCD的研究现状及p38MAPK通路的调控

王 强，王成才

(第二军医大学附属长征医院，上海 200003)

术后认知功能障碍(POCD)是手术、麻醉等多因素引起的中枢神经系统并发症，临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变及记忆受损，有报道老年患者发病率高达25% ～80%。异氟醚等吸入麻醉药是导致POCD的主要原因之一，机制可能与影响大鼠海马脑片长时程增强(LTP)传递有关。p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路在许多疾病发病过程中具有重要作用，研究显示其与LTP关系密切。现对异氟醚诱发POCD的研究现状及p38MAPK通路的调控综述如下。

1 异氟醚诱发POCD的研究现状

基础和临床研究中已有许多关于异氟醚诱发认知功能障碍的报道。Culley［1］等给老龄(18个月)大鼠吸入1.2%异氟醚与70%氧化亚氮/30%氧气的混合气体麻醉2 h，结果显示其对麻醉前已经建立的空间操作能力的提高显著低于对照组，且这种损伤一直持续8周之久;同时通过监测血压和血气排除由麻醉期间低血压或缺氧对脑的损伤，故推测对大鼠记忆产生影响的原因是吸入的麻醉药物。Murat等研究显示，大鼠吸入0.1MAC异氟醚、七氟醚或地氟醚4 h/d×30 d可明显损害学习、记忆功能。Huafeng等［2］认为异氟醚毒性可能通过破坏内质网钙内稳态导致。但也有很多证据显示缺血前和缺血后使用吸入麻醉药可起神经保护作用［3～5］，而后者是由腺苷受体、蛋白激酶 C(PKC)［6］和三磷酸腺苷(ATP)调节的钾通道(KATP)［7］等复杂信号通路参与的。

2 p38MAPK通路与LTP

p38MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌影响时发现的，以后又发现其亦存在于哺乳动物细胞内，是由360个氨基酸残基组成的相对分子质量为38 kD的蛋白，性质与C-Jun N末端激酶(JNK)相似，同属应激β激活的蛋白激酶。近年来，学者一致认为海马的LTP传递是海马对信息进行编码记忆的神经生物学基础，评估LTP、学习与记忆功能受损程度是研究POCD的重要途径，LTP变化在某种程度上可反映药物对海马学习和记忆功能的影响。研究表明，MAPKs级联信号通路几个亚族的活化在海马LTP诱导和维持过程中发挥不同作用［7］。其中p38活化参与多种炎性因子和致病因素对LTP的损伤，可对LTP产生负性调节作用。目前有证据表明，炎性因子IL-1(尤其是IL-1β)可通过激活p38MAPK抑制海马LTP，进而引起学习、记忆能力下降。脑室给予IL-1拮抗剂可改善由全脑缺血造成的LTP损伤。研究发现，海马组织中IL-1β水平随年龄增加而升高，其可通过刺激生成活性氧(ROS)、损伤膜功能影响LTP形成;脑室注射IL-1β后p38MAPK活性增加，兴奋性递质谷氨酸释放减少，LTP形成受抑。

3 p38MAPK通路的调控

调控p38MAPK通路可从激活与抑制两个方面进行。某些促炎因子(TNF-α、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)均可激活p38MAPK。p38MAPK家族成员的激活具有以下特点:①不同类型p38MAPK的介质、产生的生物学效应不同;②不同类型p38MAPK对相同刺激所产生的生物学效应不同;③不同类型p38MAPK激活的底物不相同。另外，p38MAPK抑制剂的研究发展迅速，在化学结构上可分为吡啶咪唑芳基杂环类化合物和非芳基杂环类化合物两大类，其中结构最基本及应用最广泛的是SB203580，其他化合物均为在SB203580基础上改变分子结构而成，目的就是为了解决其毒性以及选择性问题［8，9］。目前，有关学者对p38MAPK抑制剂在多种动物模型中进行了很好的应用性研究，如SB203580预处理海马脑片可拮抗IL-1β对LTP诱发的抑制作用。

综上所述，异氟醚所致POCD可能与LTP受抑有关;以IL-1β为激动剂激活p38MAPK通路或以SB203580为特异性抑制剂抑制p38MAPK通路有助于进一步研究POCD发病机制及提供防治措施。

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