并发嗜血综合征的皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床分析

周 映,王益华,宋 伟,包 军

(南京大学医学院附属鼓楼医院,江苏南京,210008)

近期本院诊治2例发生在鼻腔以外部位的并发嗜血综合征的鼻型NK/T细胞淋巴瘤,现报告如下。

1 临床资料

患者1,女,32岁,因“反复发生皮肤红斑、结节、溃疡1年”入院。患者于1年前出现右下肢皮肤红肿、结节、破溃、坏死,后左下肢及双上肢相继出现类似皮疹,2个月前在外院行皮肤结节活检提示:表覆鳞状上皮伴角化,其下为纤维脂肪组织,纤维组织胶原化明显,血管周见少量炎细胞浸润。查自身免疫全套示SSA阳性,鼻部CT示双侧上颌窦及左侧蝶窦、筛窦少许炎症。骨髓象示中性粒细胞有成熟不良现象。外院考虑为“系统性血管炎”,予甲强龙40 mg治疗半个月,红斑、结节曾一度好转,1个月前出现发热,体温最高38.5℃,皮肤红斑、结节逐渐增多,遂至本院就诊。患者自发病以来精神、食欲、睡眠可,大小便正常。既往史及家族史无特殊。体格检查:一般情况可,浅表淋巴结未及肿大,四肢可见多个红斑、结节,质硬,有压痛,左右下肢分别见一10×16 cm及4×2.5 cm大小溃疡面。实验室检查:血常规示全血细胞减少,转氨酶增高,铁蛋白及微球蛋白明显增高,骨髓活检提示噬血细胞综合征,EBV-DNA阴性,皮肤结节活检提示真皮组织见多量中、大淋巴组织浸润,异形性显著,坏死和凋亡显著,并可见表皮内浸润,免疫组化 LCA(+),CD2(+),CD3ε(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),Vim(+),CD7(-),CD20(-),CD79(-),S100(-)。治疗及随访情况:入院后给予甲强龙40 mg,3次/d。行病理及免疫组化后诊断为皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。建议患者行化疗,患者及家属拒绝并出院,出院后继续用激素治疗。随访4个月患者有间断性低热,皮肤红斑、结节进一步增多,其余指标不详。推荐放疗和化疗,但患者仍未接受,现密切随访中。

患者2,女,29岁,因“突发左小腿红斑、结节1个月余,破溃加重半个月”入院。患者于1个多月前无明显诱因左小腿突发皮肤红斑、结节,疼痛不明显。此后结节逐渐增大、增多,延及四肢,伴皮损局部表皮糜烂、周围红肿、压痛,自行用抗炎药膏(具体不详)涂擦,未见好转,遂至当地医院门诊就诊,以“结节性红斑”,予以艾洛松外涂皮损处治疗2周无效。后皮损破溃加重,有黄色粘稠物流出,疼痛明显。半月前于本院门诊取皮损活检,组织病理示:弥漫性异型淋巴细胞浸润,伴有血管中心浸润性生长和显著的坏死病变。1周前患者出现发热,体温高达40℃,皮损加重遂入院治疗。病程中体重减轻4 kg,二便未见异常。体格检查:体温 38.6℃,精神、食欲欠佳,左侧腹股沟可扪及多个黄豆大小淋巴结,质中、活动、有触痛,四肢可见多个红斑、结节,质硬,有压痛,左小腿内侧可见多个红色肿块,表面破溃,覆以浆液性和血性痂壳。肝脾触诊均肿大。实验室检查:血常规示全血细胞减少,转氨酶增高,白蛋白下降,A/G比值明显增高,骨髓活检提示噬血细胞综合征,EBV-DNA阳性,皮肤结节活检提示真皮组织见多量中、大淋巴组织浸润,异形性显著,坏死和凋亡显著,并可见表皮内浸润,免疫组化LCA(+),CD2(+),CD8(+),CD45RO(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),LMP-1(+),CD3(-),CD4(-),CD20(-),CD30(-),CD57(-),S100(-)。治疗及随访情况:入院后给予静滴甲强龙40 mg,3次/d,1周,行病理及免疫组化后诊断为皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤,改甲强龙200 mg,3次/d,冲击治疗2 d。皮损无明显改善,体温呈弛张热,最高40.2℃,病情进行性恶化。建议患者行放疗和化疗,患者及家属拒绝,转中医院行中医治疗,4个月后死亡。

2 讨 论

皮肤结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤曾被称为“致死性中线肉芽肿”、“中线恶性网状细胞增生症”、“血管中心性淋巴瘤”等,2001年WHO淋巴瘤分类中正式采用“结外鼻型NK/T淋巴瘤”这一名称[1]。该肿瘤大部分起源于自然杀伤细胞(NK细胞),部分来源于NK样T细胞,其发病部位主要在鼻部,皮肤是继鼻腔和鼻咽之后的第2位易被累及的器官。研究表明EB病毒感染为该病的病因之一,其 EB病毒感染率可达 90%以上[2]。但本组病例有1例特殊,EBV-DNA阴性。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床表现主要为紫红色或肤色结节或肿块,易形成溃疡,也可呈斑块、紫癜、大疱或皮下脂膜炎样损害[3],皮损好发于面部、躯干和四肢;皮损常多发,原发于皮肤者约半数为单发皮损,病程中可出现发热、体重下降等全身症状,部分患者可出现嗜血综合征[4],该病易发生皮肤外或内脏播散。本例患者表现皮肤红斑、结节,有压痛,后期出现发热、转氨酶增高及嗜血综合征。该病基本组织病理学改变是肿瘤细胞以真皮为中心的弥漫性浸润,常累及皮下脂肪层。有文献报道约30%的患者出现嗜表皮现象[3]。瘤细胞易于在血管内膜下及管壁内浸润,导致管壁呈葱皮样增厚,管腔狭窄、闭塞和弹力膜破裂,即肿瘤细胞的血管中心性和血管破坏性浸润[5]。

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤免疫表型复杂多样,肿瘤细胞既表达自然杀伤(NK)细胞相关抗原CD56,又选择性表达某些T细胞相关抗原,如CD2、CD3ε、CD43、CD45RO, 同时还表达细胞毒颗粒相关蛋白,如 TIA-1、Granzyme B和穿孔素。但肿瘤细胞不表达成熟NK细胞抗原,如CD16和CD57,不表达其他 T 细胞抗原,如 CD3、CD4、CD5及CD8[6]。本例中瘤细胞表现出明显的嗜血管性;且免疫组化表型与NK/T淋巴瘤有高度一致性。

病理组织学及免疫表型是主要诊断依据,并结合发病部位等临床表现特征,可做出诊断。弥漫性异型淋巴细胞浸润,伴有血管中心浸润性生长和显著的坏死病变是重要的组织学特征,结合免疫表型常可做出诊断[7]。EB病毒检测如原位杂交技术检测EBER也可作为重要的辅助诊断依据。近年来报道NK/T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征主要见于鼻型NK/T细胞淋巴瘤病例。Takahashi等[8]报告20例NK/T细胞淋巴瘤相关嗜血细胞综合征,其中14例(70%)为鼻型NK/T细胞淋巴瘤。该组病例诊断标准包括:①骨髓检查确定存在嗜血细胞的组织细胞;②病理组织学及免疫表型检查证实为NK/T细胞淋巴瘤。免疫表型表达CD2、CD3、CD45RO或CD56,但不表达B细胞抗原。嗜血细胞综合征可出现于淋巴瘤发病初期,或发生于淋巴瘤病程晚期。临床主要表现高热和肝脾大。

治疗上,一般认为NK/T细胞淋巴瘤对放射治疗敏感,对化疗不敏感。放射治疗是治疗早期NK/T细胞淋巴瘤的主要手段。对于临床Ⅰ、Ⅱ期患者首选放射治疗可获得较高的缓解率。但是放疗并不能阻止放射野以外部位的复发。如单独采用放疗,其 5年总体生存率也只有 40%～50%[9]。Ribrag等[10]报道,采用放疗后化疗的方法治疗 8例早期患者,10年总体生存达到100%,并且认为对于新诊断的患者,及时给予充足的放疗是有益的。目前,放疗后化疗已作为治疗早期患者的标准治疗方案[11]。有研究表明放疗和化疗联合应用是目前最佳的治疗方法,其生存率高于单用放疗或化疗组。但亦有认为放化疗联合应用与单独使用放疗的治疗效果并无差异。原因主要是NK/T细胞淋巴瘤的患者普遍存在对化疗的抵抗,易产生耐药性。70%以上的NK/T细胞淋巴瘤患者以局限性疾病起病,对该类患者应用与局限性弥漫大细胞淋巴瘤相似的治疗方法,即CHOP加放疗进行治疗,结果令人失望,部分患者即使开始时有效,持续时间很短,常很快出现局部复发或远处转移[9]。在放疗后加入蒽环类为基础的化疗似不能明显改变患者的预后,可能是因为在化疗开始前疾病出现早期播散或NK细胞中存在多药耐药基因表达产物P-gp所致[11]。Suzuki等报告应用DeVIC(地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡泊)联合局部放疗治疗鼻细胞淋巴瘤取得较好疗效,这与该化疗方案中的药物(除依托泊苷外)均不受P-gp影响有关[12]。虽然目前鼻型NK/T细胞淋巴瘤的最佳治疗方案以放化疗联合治疗为主。但近年来,应用自体或同种异基因造血干细胞移植治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤也被逐渐应用于临床。Yokoyama等[13]应用同种异基因造血干细胞移植成功治愈了1例36岁日本女性鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者。因此,未来自体或同种异基因造血干细胞移植治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤也将受到关注。

该疾病是一种具有高度侵袭性的肿瘤,晚期预后极差,各种化疗方案治疗往往无效。中位生存时间<12个月,预示预后差的最重要因素为皮肤外的累及,CHOP或其它蒽环类为基础的化疗方案总的5年生存率才不足20%[14]。伴有噬血综合征的NK/T细胞淋巴瘤预后极差,对标准治疗抵抗率达70%以上。本组患者均出现嗜血综合征,其中1例在短期内死亡,另1例随访4月生活质量无降低,目前此例正在进一步随访中。

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