侵袭性真菌感染的新动向和治疗新策略

周 新

(上海交通大学附属第一人民医院呼吸科,上海,200080)

真菌是一类具有单个或多个细胞核、完整的细胞器以及细胞壁和细胞膜的微生物。真菌在自然界广泛存在品种繁多,但能引起人感染的真菌仅占少部分,临床上常见的真菌病原体约为100多种。以往人们对真菌感染的诊治缺乏有效的方法,对其认识也有限。近年来,由于造血干细胞移植、器官移植的广泛开展、高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等,临床上侵袭性真菌感染的发病率明显上升。侵袭性真菌感染也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。在侵袭性真菌感染的诊断方法和治疗药物等方面,近年来也取得了很大的进展,使我们对侵袭性真菌感染也有了新的认识,其诊治水平较以往有很大的提高[1]。有关侵袭性真菌感染的新动向和治疗新策略主要表现在以下几方面。

1 对侵袭性真菌感染的新认识

侵袭性真菌感染涉及到全身各个系统,真菌可以侵犯全身的小血管和组织,引起局部和全身的组织病变。有关真菌感染的概念有较大的变化,血液科、呼吸科多称为侵袭性真菌病,感染科常称为深部真菌感染或系统性真菌感染。目前趋向于将侵袭性真菌感染称之为侵袭性真菌病,如肺部真菌感染则称为侵袭性肺真菌病[2]。

根据患者机体免疫功能不同,将侵袭性真菌病分为原发性和继发性两种类型。原发性是指免疫功能正常者发生的肺真菌病,如较常见的肺隐球菌病,少见的组织胞浆菌病和马尼菲青霉病等。继发性肺真菌病是指免疫功能受损者发生的肺真菌病,常见的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等。

2 对致病真菌的认识

引起原发性真菌病的主要真菌有隐球菌、粗球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、马尼菲青霉菌和曲霉菌等,大部分具有地方性特征,因而也被称之为地方性真菌病。我国南方地区报告较多的是新生隐球菌病、马尼菲青霉菌病。

引起继发性真菌病的常见真菌多为条件致病性真菌,如念珠菌属、曲菌属、新生隐球菌、接合菌和肺孢子菌等。

3 侵袭性真菌感染诊断新方法

侵袭性真菌感染的临床表现无特异性,临床上极易漏诊而丧失治疗时机。胸部CT检查可以发现实验室检查是诊断侵袭性真菌病的关键。在临床上传统的真菌感染诊断方法主要有,呼吸道分泌物、体液、血液等涂片和真菌培养,组织病理学检查等方法。痰培养是临床上最常用的病原学检查方法,其敏感性和特异性均较差,常无法区分是真正的感染还是定植,除非是严重免疫功能受损患者,其培养阳性的感染预测值较高,但对于非免疫功能受损患者,真菌感染的阳性预测值很低。值得重视的是痰涂片直接镜检简单易行、特异性高,缺点是阳性率低。在考虑微生物学检查结果时,特别要注意念珠菌在呼吸道是常见的定植菌。2009年美国感染学会(IDSA)念珠菌病诊治指南[3]指出呼吸道分泌物分离到念珠菌很少提示为侵袭性念珠菌病,不推荐抗真菌治疗。近年来出现了一些新的真菌诊断方法,如真菌抗原及代谢产物的检测。在临床上应用较多的是血清半乳甘露聚糖(GM试验),1,3-β-D-葡聚糖(1,3-β-D-glucan,G试验),隐球菌荚膜多糖抗原以及组织胞浆菌多糖抗原等检测方法,对于诊断侵袭性真菌病具有很好的临床价值。隐球菌荚膜多糖抗原检测的敏感性和特异性在90%以上,但是在我国许多地方没有开展此项检查方法。GM试验主要适用于免疫功能受损者侵袭性曲霉菌病的诊断,动态观察其变化则更有诊断价值。GM试验也可以作为抗真菌治疗后疗效判断的一项指标。G试验主要适用于免疫功能受损者侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病的诊断。GM试验和G试验的敏感性和特异性均在80%以上[1]。

4 抗真菌药物的发展

早期开发的全身用抗真菌药物如二性霉素B和5-氟尿嘧啶,由于毒性大,或疗效差在临床上应用受到了很大的限制。近10余年来一些新的抗真菌药物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、二性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净等在中国上市后,在抗真菌活性、抗菌谱、安全性以及生物利用度等方面都体现出明显的优势,目前在临床上广泛应用。在治疗侵袭性真菌感染时,一般抗真菌药物先使用静脉2周,以后序贯口服用药。国外已上市的新药还有阿尼芬净和泊沙康唑等药物。抗真菌新药的发展对于预防和治疗真菌感染起到了十分积极的作用。

在选择抗真菌药物时需针对真菌的种类、抗真菌药物的抗菌谱、药代动力学和药效学、药物的副作用和可能存在的其他药物间的相互作用。同时要结合不同地区的真菌流行病学资料、不同医院的实际情况、患者的病情、经济状况等因素,合理地选择抗真菌药物。在治疗时一般选用一种抗真菌药物,若患者病情严重,危及生命或初始治疗失败时可考虑联合应用抗真菌药物治疗。

5 侵袭性真菌感染治疗的新策略

近年来国内外相继颁发了有关侵袭性真菌感染的诊治指南,制订了侵袭性真菌感染治疗的新策略[3-6]。将治疗侵袭性真菌感染策略分为预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗和目标治疗。预防性治疗分为一般预防和特殊预防。一般预防就是相关病原的隔离措施、环境保护、工作人员洗手和器械消毒等。特殊预防就是给予免疫功能低下患者使用抗真菌药物。接受高强度免疫抑制剂治疗的器官移植、骨髓移植患者、化疗后粒细胞减少者以及其他原因所致免疫功能严重受损患者等需要预防性抗真菌治疗。预防性治疗的疗程长短不一,主要取决于宿主危险因素的改善。

拟诊治疗属于经验性治疗,高危患者的临床表现和影像学征象提示可能为真菌感染时,即给予覆盖曲霉菌和念珠菌的抗真菌药物治疗,一般持续治疗5～7 d。若无疗效,应停止经验性治疗。临床诊断治疗(也有称先发治疗或抢先治疗),与经验性治疗的区别在于患者的微生物学(包括血液真菌抗原及其他血清免疫学检测)阳性,但无组织病理学确诊依据。治疗药物的选择与疗程和确诊治疗基本相同。确诊治疗应针对真菌种类进行抗真菌治疗,疗程至少持续达到肺部病灶吸收。

经验性治疗主要是针对临床疑诊真菌感染的患者,给予覆盖曲霉菌和念珠菌的抗真菌药物治疗。抢先治疗则更进一步,当免疫功能低下等真菌感染高危患者,临床症状尚无表现,但已有实验室真菌检测指标阳性,如GM 试验阳性,即给予积极的广谱抗真菌药物治疗。

目标治疗为针对确诊或临床诊断为真菌感染患者,针对真菌种类给予抗真菌药物治疗,疗程至少持续达到肺部病灶吸收。

原发性侵袭性真菌感染多见于社区获得性感染,宿主可以没有真菌感染的危险因素,临床病程相对缓和,要求尽可能获得确诊后选择合理的治疗措施。继发性侵袭性真菌感染大多为院内获得性感染,宿主存在比较明确的真菌感染危险因素。这些危险因素主要包括中性粒细胞减少症、糖皮质激素使用>3周以上、骨髓移植或器官移植术后、接受T细胞免疫抑制剂治疗、遗传性和严重的免疫缺陷病等。继发性侵袭性真菌感染的临床病程急骤和凶险,病死率高,诊断时需结合患者个体情况综合分析与判断,及时采取经验性治疗或按临床诊断治疗。

[1]周 新.国内外侵袭性真菌病诊治指南的解读与比较[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32:962.

[2]Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Disease MycosesStudy Group(EORTC/MSG)Consensus Group.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and T reatment of Invasive Fungal Infections[J].Clin Infect Dis,2008,46:1813.

[3]Pappas P G,Kauffman C A,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48:503.

[4]Walsh T J,Anaissie E J,Denning D W,et al.T reatment of aspergillosis:clinical practice guideline of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46:327.

[5]中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编委会.肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核与呼吸杂志,2007,30:821.

[6]中华内科杂志编委会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45:697.