QT间期与心脏性猝死患者用药相关性分析*

骆 锋,李义波,梁明亭

(1.泰山医学院，山东 泰安 271000 ; 2.泰山医学院附属聊城医院心内科, 山东 聊城 252000)

1 LQT间期的形成机制

1.1 离子通道的基因突变

心电图上的 QT 间期反映着离子通过细胞膜上的离子通道的电位变化，近十年发现不同基因所编码的Na+和K+通道均可以诱导先天性的LQTS，并且有家族聚集的特点，容易诱导室性心动过速，最常见是扭转性室性心动过速[1]，离子通道基因突变导致QT间期延长其机制为：QT间期的延长是K+外流减少所引起的，现已知5种离子通道基因突变与先天性LQT相关[2]：LQT1—KCNQ1基因突变、LQT5—minK基因突变，这两种基因可以编码缓慢激活K+外流(IKs)通道， LQT2—HERG基因突变、LQT6—MiRP1基因突变，这两种基因编码快速激活K+外流(IKr)通道、LQT3—SCN5A编码Na+通道基因突变。

正常情况下，心肌细胞的复极是靠K+外流所完成的，心肌细胞含有多种钾离子通道，其中最重要的为延迟整流K+电流的两个亚型：Ikr (快速激活K+外流) 和Iks (缓慢激活K+外流) 。任何一个亚型的K+外流受到阻滞都可引起动作电位时间延长，Ikr 更容易受到药物的影响而发生阻滞。当Ikr受到阻滞，K+外流减少，引起内向电流净增多，动作电位时间延长，动作电位时间的改变影响其他依赖于电压的离子通道(钙通道),引起Ca2+内流增多，致使动作电位时间进一步延长，并出现早期后除极(EAD)，有一些EADs 达到阈值可诱发触发激动，引起折返激动,诱发TdP,此种现象最容易发生于希2浦系统和M 细胞[3]。当然并不是所有的阻滞IKr外流及QT间期延长均可引起TdP，也就是说阻滞IKr外流和QT间期延长不足以激发TdP。QT间期延长必须伴随着有意义的心肌跨壁的复极不同步性从而创造最佳的条件而诱发TdP。大部分的药物并不是仅仅的阻滞特定的通道，而是可以阻滞多个通道，最终导致QT延长诱发TdP，因此，对多个通道方面的影响才认为是诱导恶性心率失常的潜在条件 。

1.2 通道结构及功能障碍

最近的研究证明[4]离子通道的结构及其功能障碍也是导致IKr通道异常的因素，大量的药物通过与HERG 通道上的位点亲密结合阻滞Ikr 离子导致了QT间期延长，一些药物也有可能诱导从细胞内到细胞外异常的离子通道蛋白，异常的通道运输蛋白就有可能会引起细胞膜上大量的离子通道或者功能通道表达的下降，使一些蛋白并没有完全到达细胞膜，或者有些到达细胞膜的蛋白不完全，是缺陷蛋白，完全没有功能，因此通过这些通道上的小孔根本达不到预期的K+流。LQT2的病人虽然从来不被诊断为LQTS，但是有HERG蛋白基因遗传多态现象，则药物易阻滞这些通道而诱导QT间期延长[5]，有些通道结构和功能都正常的患者也可由药物诱导QT间期延长，主要是因为药物分子和通道上的小孔有很高的亲和力，从而导致外向K+流的减少。心肌中M 细胞位于心室肌中层,其比心内膜和心外膜细胞更容易受到Ikr 阻滞的影响,动作电位时间延长更明显,在心室肌中层产生一功能性不应期区域。这可能是形成反复折返激动和持续性TdP 的病理生理学基础[4]。

2 抗心律失常药物

发现许多有效的抗心律失常药物能引起QT 间期延长，影响心肌细胞的复极过程,改变QT 离散度,导致恶性心律失常，心衰时其致心律失常的发生率更高。III类药中胺碘酮虽延长QT间期，但急性心肌梗死或心衰，经临床试验证实其扭转型室速发生率约为1%[6]。Hohnloser 等[3]对抗心律失常药物有效组、无效组、致心律失常组进行比较, 发现后两组QTd显著高于前组。有研究表明在临床上可以LVEF40 %为界,LVEF ≥40 %的心衰合并心律失常者可谨慎使用抗心律失常药物。而LVEF < 40 %心衰合并心律失常如未严重影响血流动力学应暂不用抗心律失常药物,或在改善心功能的基础上用抗心律失常药物,并严密观察QTcd 值的变化,警惕可能发生致心律失常的副作用。

3 非心血管药物

具有潜在致命性不良反应的药物不仅仅是心血管用药，同时也包括非心血管用药，近期报道，目前应用的非心血管延长QT间期的药同样也会增加SCD的危险性(adjusted OR：2.7 )，因此一些可以延长QT间期非心血管用药也引起了临床及其监督部门的极大关注。

非抗心律失常药物具有使心脏复极化延迟的不良作用，该作用在体表心电图上表现为QT间期延长，心脏复极化延迟将产生特殊的心脏电生理环境，这种环境下，容易发生心律失常，最常见的是引发尖端扭转型室性心动过速(TdP)，但也可发生其它类型室性快速心律失常。Frothingham等[8]认为以下非心血管药物均可以引起QT间期延长：氟喹诺酮类抗生素中的司帕沙星和格帕沙星、大环内酯类中的红霉素、抗原虫类药物中的喷他脒以及抗疟药中的卤泛群都具有较强的致心律失常作用；抗抑郁和抗精神病药物(氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、美索达嗪、匹莫齐特和硫利达嗪)、抗胃肠道系统紊乱药(西沙比利和多潘立酮)、抗癌药(三氧化二砷)以及阿片类受体激动剂(美沙酮)，大量的动物试验和临床实践结果均证实了非心血管药物是促使QTc延长和诱发Tdp的高危险因素。

研究表明在一般人群中所用的延长QT间期的非心血管用药将会极大的促进心脏性猝死，如果联合其他的混杂因素，那么其猝死率将会增加三倍，风险率女性比男性要高[23]。Viskin 等[9]发现非血管药物诱发TdP 者42% 患有器质性心脏病。因此,器质性心脏病患者应尽量避免服用引起QT间期延长药物;必须用服时,用药前应描记心电图,测定QTc及QTd, 如基础心电图已有复极异常,则用药危险性更大。即使无器质性心脏病,基础心电图QTc 延长或既往有过服用药物引起TdP 的病史者,也应禁服引起QT 间期延长的药物。

4 QT间期的测量是心室复极检测方法

QT间期是指心室去极化和复极化的时程，即QRS波群的起点到T波恢复到基线时终点的时程，反映着离子通过细胞膜上的离子通道的电位变化，是心肌电生理、心脏几何学、躯体形态、心肌阻抗和生物信息传递间的综合反映。ECG 上的QT间期的延长表示M细胞区域复极的延长，生理上的复极不同步通常不会引起TdP，然而在心脏病理状态下因为基因突变或者药物的作用而引起心脏某些区域的(通常M细胞区域)动作电位的时间延长引起跨壁的复极不同步而导致心律失常，跨壁的电位差就可能促进折返性的心动过速，从而引起TdP。大部分药物通过阻滞钾离子通道或者改变通道上转运蛋白的形成而引起诱导QT 间期的延长。当然并不是所有延长复极化过程的药物均能引起TdP，然而，当多种药物联合应用时，就有可能导致TdP[10]。

很多药物可以延长QT 间期，因此QT 间期可以预测恶性心律失常和心脏性猝死，QT间期的测定对判断药物已足量或过量，是否已引起传导障碍和复极过程的异常极为有用，以便及时进行适当处理。由于QT间期延长的程度可被看作是一个致心律失常危险性的相对的生物标记，通常QT间期延长与TdP之间存在一种定性关系，对于那些可能引发QT间期延长的药物更是如此。由于QT间期与心率呈负相关， QT/QTc间期延长是与提高发现心律失常敏感性有关的心电图表现，因此，新药在上市前进行充分的安全性评价应包括详细描述其对QT/QTc间期影响的特点。

5 总结与展望

引起猝死的药物为数虽然不多, 但对某些患者的性命威胁极大,特别是对患有心脏疾病的患者，更需要需引起高度警惕，尤其是老年人，由于肝、肾功能的减弱,对药物的解毒和排毒能力也随之下降, 往往会有药物蓄积的现象[11]。

目前多数用药是根据医生的自我经验用药，以选用何种药物为最佳选择成为了最棘手的问题，几乎所有抗心律失常药物，都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收缩功能，也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用，而好多非抗心律失常药对心肌有不同程度的损害，虽然人们对延长QTc的药物进行了大量的研究，但是关于心血管用药与其他的药物联合应用对QTc延长及其Tdp影响的相关研究仍然十分有限，尤其是当心脏功能障碍、心肌缺血、生理生化代谢紊乱时，以及如何减少在这些状态下由于用药而引起的不良反应，特别是恶性事件的发生显得尤为重要。总之，欲明确究竟哪些普遍使用的联合用药方案对患者(尤其是高危患者)的心率可能产生最严重的影响，仍有待通过大量临床研究证实。

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