氨甲环酸在婴儿先心手术中的应用

王丽红 钟 慧 邓 萌 汤顺荣 张学锋 周守静 梁伟民

(1.复旦大学附属儿科医院麻醉科,上海 201102;2.复旦大学附属华山医院麻醉科,上海 200040)

先天性心脏病手术由于体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)引发全身性纤溶亢进、凝血系统功能异常,造成围手术期出血、输血量增加。术中应用抗纤溶止血药可以减少出血、抗纤溶。本研究采用前瞻性、双盲、随机、对照方法,探讨90mg◦kg-1氨甲环酸(tranexamic acid,TA)在1岁内婴儿非紫绀先心手术中止血和抗纤溶作用,评价在此类患儿术中应用该药的必要性、有效性和安全性,为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年4月—2008年10月间,年龄小于1岁,行先天性室间隔缺损和房间隔缺损修补术的住院患儿共80例,合并肺动脉高压37例、动脉导管未闭9例,心功能Ⅱ～Ⅲ级。排除标准为术前凝血功能障碍、肝肾功能不全及严重的过敏反应。随机分为两组,组Ⅰ40例为氨甲环酸组,给氨甲环酸(长春天诚药业生产)每次30 mg◦kg-1,分别于麻醉诱导至切皮前、体外循环(CPB)预充液中、体外循环结束鱼精蛋白中和肝素后给予,总量90 mg◦kg-1,第1和第3次给药均为微量泵持续推注约20 min;组Ⅱ 40例为安慰剂组,予0.9%氯化钠液9 mL◦kg-1,给药方式同组Ⅱ。本研究获得复旦大学附属儿科医院伦理委员会审批通过。所有患儿监护人签署知情通意书。

1.2 方法 全身麻醉采用异丙酚、咪唑安定、维库溴胺和芬太尼经静脉诱导气管插管,异氟醚吸入维持,术中芬太尼总量达30～50μg◦kg-1。甲基强的松龙30 mg◦kg-1于麻醉诱导前静注。CPB开始前肝素用量:体质量小于10 kg予400 IU◦kg-1,体质量大于10 kg予300 IU◦kg-1,保持CPB期间激活凝血时间(ACT)值达480 s以上。常规CPB策略包括:StockertⅢ心肺机,Ternmo RX-05或Medos 1000氧合器,血液和晶体液复合预充,预充量450～850 mL,每 100 mL预充含 250 IU 肝素、5%NaHCO35 mL◦kg-1、20%甘露醇3 mL◦kg-1和1～2 U少浆血(PRBC)、3 U新鲜冰冻血浆(FFP),保持血细胞压积(HCT)25%～30%,心脏停跳采用血液或晶体停跳液。根据α-稳态法调节CPB期间酸碱平衡。全部患儿CPB期间采用传统超滤,CPB后采用改良超滤。停机后鱼精蛋白用1.5倍肝素量中和。若术后ACT超过基础值10%,则追加鱼精蛋白0.5～1 mg◦kg-1。本研究所有患儿采用均由同一组外科医师和麻醉医师完成。

1.3 出血量估计及输血指征 以鱼精蛋白推注完毕5 min至心脏血管病重症监护室(CICU)24 h的胸腔引流液计算出血量。输血方案由CICU医师根据常规输血指征决定。如果最初30 min出血量＞3 mL◦kg-1◦h-1,复测ACT,必要时追加鱼精蛋白。如继续出血,复查血常规和凝血功能指标。如活化部分凝血酶时间(APTT)＞48 s或凝血酶原时间(PT)＞21 s,输 FFP;血小板(PLT)＜50×109◦L-1输血小板;纤维蛋白原(FIB)＜1.0 g◦L-1输冷沉淀;血红蛋白(Hb)＜8.5 g◦L-1输少浆血(PRBC)。如实验室指标正常而继续出血,则考虑由外科原因引起,必要时开胸止血。

1.4 观察指标 手术前后HCT、PLT,手术前后及术后24 h凝血功能指标,记录术后24 h胸腔引流量、输血量、机械通气时间、CICU停留时间、手术前后肾功能指标(如肌酐值),血栓形成及过敏反应等不良事件。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS 15.0完成统计分析。正态分布数据以均数±标准差表示,组间和组内比较采用t检验,非参数统计采用Mann-Whitney法和χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术前一般资料 两组患儿共80例,全部完成本次研究,无一例因外科出血原因退出。术前一般情况均衡,具有可比性(表1)。

2.2 术后血液及凝血项目指标 两组术后血细胞压积和基础值相比无显著差异。两组血小板计数术后明显下降,分别下降39.2%和29.7%,但组间无显著差异。抗纤溶指标D-二聚体,两组术后、术后24 h较基础值均显著增加,对照组较氨甲环酸组增加明显(P＜0.05)。常规凝血功能,APTT值两组术后均明显延长,分别延长22.5%和17.3%,术后24h恢复到基础值;两组纤维蛋白原术后无明显减少,术后24h恢复并增多;两组凝血酶原活动度(PTA)术后均明显下降,24h后恢复正常;PT值术后较术前无显著变化(表2)。

表2 两组术后及24 h血液及凝血项目比较

2.3 术后出血量及输血量 24 h胸腔引流量,氨甲环酸组为(9.0±4.8)mL◦kg-1,对照组为(11.9±9.3)mL◦kg-1,氨甲环酸组出血量减少24%(P＜0.05)。两组术后输血例数和种类无显著差异。2.4 术后一般观察项目 拔管和监护室停留时间两组无明显差异。氨甲环酸组术后血肌酐无明显增加,无肾功能不全表现,未见血栓形成及过敏反应等不良事件发生(表3)。

表3 两组术后结果比较

3 讨 论

体外循环的非生理性异物表面特性、机械剪切等促发内源性凝血系统的激活,消耗大量的凝血因子,引发纤溶亢进,纤溶酶降解纤维蛋白和凝血因子,交联纤维蛋白裂解产物 D-二聚体因此相应增加。而反映内源性和外源性凝血系统凝血因子活性的APTT值和PT值都会相应改变,血小板的数量和质量都会不可避免地下降。对婴儿而言,预充液造成血液稀释也是导致体外循环后出血的原因。氨甲环酸是赖氨酸同类物,它的纤溶酶抑制作用是通过与纤溶酶原的赖氨酸结合点结合,阻止纤溶酶原与纤维蛋白原上的赖氨酸结合,从而防止纤溶酶形成。

本研究术后血细胞压积和纤维蛋白原无明显降低,而血小板数量下降达30%,APTT延长和PTA下降均显著。血小板数量的减少预示凝血功能的降低,本研究结果尚未显示氨甲环酸对血小板有保护作用。Comunale等[1]发现术后出血多的患者,D-二聚体有增高趋势,故认为D-二聚体可预测出血量。本研究虽然术后两组D-二聚体水平总体升高。但就个体而言D-二聚体值与出血多少无明显关系,Charles等[2]认为 D-二聚体只反映纤溶活跃的程度,术后可持续升高,目前尚无一项指标可明确预测术后出血量。

以往观点认为,氨甲环酸只对复杂、紫绀型先心病患儿有效[3-5]。Michael等[6]在无抗纤溶药物干预下对18例小于1岁和10例大于1岁的先心患儿进行比较发现,年龄越小术后出血越多,原因与体外循环导致凝血酶持续增多、纤维蛋白更易降解及体外循环时间较长有关。Glyn等[7]对儿童心脏病术后出血原因的多因素分析结果显示,年龄是最主要的影响因素,且1岁内婴儿更易出血,其他原因还包括术前高HCT、深低温停循环(DHCA)、低温和血小板降低等因素。

氨甲环酸的剂量和给药方式尚无统一定论。目前提倡给药方式为:术前+预充液+体外循环后,或术前+预充+微量泵维持。我们选择总量90 mg◦kg-1,希望以此较大的剂量呈现药物作用。尽管氨甲环酸不良反应少,也无研究表明不良反应随剂量增加而增加,但目前尚无该药的小儿药代动力学研究,临床用药还需谨慎。其在成人的不良反应主要有脑、肺、视网膜、肠系膜血栓形成、肾功能不全、癫痫等。本研究未发现以上不良反应。我们认为在婴儿房缺和室缺心脏修补术中应用氨甲环酸总量90 mg◦kg-1,减少术后出血效果显著并且也是安全的。

1 Comunale ME,Carr JM,Moorman RM,et al.Significance of D-dimer concentrations during and after cardiopulmonary bypass[J].Cardiothorac Vasc Anes,1996,10(5):477-481.

2 Charles W,Philip E,Roy I,etal.D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery[J].Anesth Analg,1999,88(12):1226.

3 Zonis Z,Seear M,Reichert C,et al.The effect of p reoperative tranexamic acid on blood loss after cardiac operations in children[J].Thorac Cardiovasc Surg,1996,111(1):92-97.

4 Robert W,Andrew Z,Peter C,et al.The Efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery[J].Anesth Analg,1997,84(11):990.

5 Elena L,John WU,Dana V,et al.Haemostatic parameters and platelet activation marker ex pression in cyanotic and acyanotic pediatric patients undergoing cardiac surgery in the presence of tranexamic acid[J].Thromb Haemost,2000,83(1):54-59.

6 Michael J,Wayne L,Nancy B,et al.Cardiopulmonary bypass parameters and haemostatic response to cardiopulmonary bypass in infants versus child ren[J].Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2008,22(1):53-59.

7 Glyn D,Susan L,Bratton,et al.Factors associated with blood loss and blood product transfusions:A multivariate analysis in children after open-heart surgery[J].Anesth Analg,1999,89(1):57-64.