盐酸伊立替康的临床应用及研究进展

郭 晨(综述),安云婷(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部2008级;2.江西省妇幼保健院肿瘤科,南昌330006)

伊立替康(CPT-11,irinotecan)是属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类,于20世纪80年代开始研究并逐步阐明机制。目前,已应用于胃癌、宫颈癌、肺癌等的治疗。现主要对CPT-11的药物特点和临床应用进行阐述。

1 CPT-11的分子结构及作用机制

研究表明,多种肿瘤细胞,特别是结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的拓扑酶(TopoⅠ)含量大大高于正常组织,尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅提高[1],因此,抑制TopoⅠ的药物可以选择性地抑制增殖期肿瘤细胞DNA复制。这为CPT-11的应用提供了理论依据。

CPT-11以两种动态平衡形式存在:一种是内酯形式,一种是羧基形式。其中羧基形式为CPT-11的活化形式(SN-38),其抗癌活性为CPT-11的100～1000倍。这一反应的平衡常数依赖于 pH值,在酸性环境下,偏向内酯形式存在(CPT-11)[2]。

2 药物代谢及不良反应

2.1 CPT-11的药物代谢动力学

CPT-11在体内主要经肝肠循环进行代谢,分解产物为 4个,分别是 SN-38、SN-38 G、APC以及NPC。CPT-11主要消除途径为经肝肠循环。Chabot G.G.等[3]的试验表明,不论药物的剂量和给药方式,CPT-11的体内代谢过程表现为二室或三室模型,而且在研究的剂量范围内表现为线性药代动力学特征。

2.2 不良反应

2.2.1 延迟性腹泻

延迟性腹泻是CPT-11主要不良反应,发生率约为20%。研究表明,这种腹泻主要与CPT-11的代谢有关。肠道菌群中存在β-葡萄糖醛酸酶将无活性的SN-38G再次转化为有活性的SN-38,使其在肠道内蓄积,导致肠黏膜损害[4]。报道称,尿苷二磷酸葡萄糖转移酶等位基因表型阳性的患者与延迟性腹泻正相关,此基因可作为预测不良反应的指标[5]。目前,对症治疗主要以口服洛哌丁胺为主。有学者还指出必要时采用有警惕性或预防性监测,以降低死亡率[3]。

2.2.2 骨髓抑制

骨髓抑制发生率的20%～50%,主要表现为中性粒细胞减少,联合用药时更明显。Ⅳ度骨髓抑制(主要是中性粒细胞减少)的发生率约为9.5%。目前的研究主要集中在骨髓抑制的发生和基因多态性之间的关系。尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)等位基因也可以作为预测毒性的指标[6]。

3 临床应用

目前,CPT-11已应用于各种实体肿瘤,多项体外和体内用药实验表明,CPT-11对于各种肿瘤株都有广谱抗癌作用。

3.1 作用于结直肠癌

既往晚期大肠癌化疗疗效较差。自从90年代CPT-11应用于结直肠癌后,转移性和复发的结直肠癌的近期有效率及生存期都得到了显著提高。

Köhne C.H.等[7]对430例晚期大肠癌患者进行Ⅲ期临床研究,将其分为2组,1组接受5-FU联合亚叶酸钙的治疗,试验组在此基础上联合CPT-11治疗。结果显示2组中位无进展生存期分别为6.4个月和8.5个月,中位生存期分别为16.9个月和20.1个月,试验组的客观反应率为62.0%,研究证明CPT-11确实可作为大肠癌的一线化疗药物。Recchia F.等[8]对35例已经接受过5-Fu联合奥沙利铂的转移性大肠癌患者给予Ⅱ期临床试验(CPT-11+5-Fu◦L-1),35位患者的不良反应都在可检测的范围内,其中完全缓解(CR)=7(20.0%),稳定(SD)=11(31.4%),进展(PD)=17(48.5%),中位生存期14个月,说明这种CPT-11+5-Fu/LV的疗法可作为预后较差的大肠癌患者的有效药物。胡文蔚等[9]对31位转移性大肠癌患者使用CPT-11联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙双周方案进行治疗,在30例可评价疗效的患者中,CR=1例(3.33%),部分缓解(PR)=9例(30.0%),SD=11例(36.67%),PD=9例(30%),有效率(RR)为 33.33%,疾病控制率(DCR)为70.00%。同样提示由CPT-11组成的方案治疗晚期转移性大肠癌疗效肯定。

3.2 作用于肺癌

3.2.1 小细胞肺癌

小细胞肺癌(SCLC)的发生率占肺癌总发生率的5%～20%,具有恶性程度高、进展快等特点。依托泊甙(VP-16)联合铂类的方案是治疗广泛期SCLC(SCLC-ED)的标准方案,但其中位生存时间较短。然而,近年在对 CPT-11研究时发现其在SCLC-ED的治疗中的疗效优于或相当于VP-16联合铂类[10]。

Hermes A.等[11]对209例SCLC-ED患者进行双盲分组(患者的基本疾病及特征分组平衡)。一组105例接受了IC方案(CPT-11 175 mg◦m-2,CBP AUC=4,d1,21 d为1个疗程,共4个疗程)的治疗,另一组104例接受了EC方案(VP-16 120 mg◦m-2,口服第1-5天,CBP AUC=4,iv,d 1,21 d为1个疗程,共4个疗程)的治疗。结果显示,2组中位生存期分别为8.5个月与7.1个月(P＜0.01)。所有患者中共25例获CR,IC组与EC组分别为18例与7例(P＜0.05)。2组患者的Ⅲ或Ⅳ度贫血及粒细胞减少的发生率相似,但血小板减少症在接受 EC方案治疗者中更为常见。生活质量调查显示,接受2种方案治疗后患者的功能及症状缓解均具显著改善。60%～70%患者的呼吸困难、疼痛和睡眠问题都有所改善,但接受IC方案治疗者的症状改善更显著(P＜0.05)。相比 EC方案,IC方案更延长了SCLC-ED患者的生存期并提高了患者生活质量。金时代等[12]对 31位 SCLC患者行CPT-11联合DDP方案治疗(CPT-11 60 mg◦m-2,iv,d 1、d 8、d 15;DDP 25 mg ◦m-2,iv,d 1、d 2、d 3;每 28 天为 1个疗程。化疗2个疗程后评价疗效)。疗程结束后,CR=4例,PR=15例,SD=5例,PD=7例,近期有效率为61.3%,表明CPT-11联合DDP方案治疗SCLC疗效确切。

3.2.2 非小细胞肺癌

国内有学者对非小细胞肺癌(NSCLC)进行CPT-11联合DDP治疗的研究,张相茹等[13]对36例NSCLC的患者进行了CPT-11的治疗研究(CPT-11 60 mg◦m2,iv,d1,d 8,d 15;DDP 80 mg◦m-2,iv,d1),初治组有效率为29.2%,复治组的有效率为9.1%,耐受性好,认为CPT-11治疗NSCLC疗效较好,但应深入研究。Oshita F.等[14]报道,应用紫杉醇联合CPT-11治疗晚期NSCLC患者共46例,均为Ⅲ期或Ⅳ期患者,CPT-11 60 mg◦m-2,紫杉醇160 mg◦m-2,2周为1个疗程。其中39例患者接受4～6周期化疗,5例患者由于疾病进展,2例患者由于发生2级肺炎均中断治疗。Ⅱ度贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、胆红素升高发生率分别为 4.0%、0.5%、1.0%与0.5%,总体反应率为45.6%,中位生存期为355 d,1年生存率为47.8%。认为紫杉醇联合CPT-11治疗晚期NSCLC安全、有效。

3.3 作用于恶性胶质瘤

恶形胶质瘤约占神经胶质瘤的51.9%,其恶性程度较高,5年生存率为30%左右。胶质瘤的治疗,通常是切除后给予放疗,对于化疗,尽管有Ⅱ期临床研究已经表明多个药物在治疗恶性胶质瘤中的价值,如他莫昔芬、帕尼特西等[15]。但是,许多原先看起来很有希望的药物却没有被后期临床试验研究所证实。这是因为除了肿瘤对细胞毒性药物的耐受性是由多种因素所决定,还包括外在的血脑屏障、脑肿瘤屏障等。

Fridman H.S.等[16]对8例复发性恶性胶质瘤患者进行早期研究,证实有17%的反应率和54%的疾病稳定率,平均生存时间为44周,效果较满意。Prados M.D.[17]对51位可监测的恶性胶质瘤患者应用CPT-11(350 mg◦m-2,包括38例原始胶质瘤和13例恶性胶质瘤),6个月无进展生存率只有15.7%和23%,认为CPT-11对于胶质瘤的预后似乎与抗癫痫药没有太大区别。因此,它应用于胶质瘤的治疗还有待深入研究。

3.4 作用于胃癌

胃癌在世界范围内发病率和死亡率都非常高,5年生存率在23%左右。手术作为早期的治疗手段已经普及,然而对于晚期患者延长生命的化疗方案却不尽人意,目前,以氟尿嘧啶类化合物为基础的联合方案已取得一定效果。

Souglakos J.等[18]对32例晚期胃癌患者采用CPT-11联合 L-OH(奥沙利铂)化疗(CPT-11 200 mg◦m-2,iv,d 1;L-OHP 85 mg◦m-2,iv,d 2;21 d为1个疗程)。结果显示CR=1例(3.1%),PR=15例(46.9%),SD=8例(25%),PD=8例(25%),OR=16例(50%),中位生存期为5.5个月。主要不良反应为白细胞下降、贫血和延迟性腹泻,发生率分别为18.6%、6.2%和6.2%。研究认为这种方案安全可靠,可以作为晚期胃癌的一线化疗方案。Assersohn L.等[19]运用 5-FU/CPT-11方案治疗38例难治性的进展期食管癌及胃癌后发现,总反应率(ORR)可达29.0%,中位生存期为6.4个月。研究认为,5-FU/CPT-11方案可用于治疗经过铂类等化疗药物治疗的难治性食管癌及胃癌的二线化疗方案。Farhat F.S.[20]回顾分析多篇CPT-11单药或联合治疗胃癌的文章,均提示其有较好的疗效,单药反应率为14%～23%,中疾病位进展时间3个月,中位总体生存时间7个月;联合治疗反应率为45%～70%,中位疾病进展时间4～6个月,中位总体生存时间可达10.58个月。研究认为以CPT-11为基础的化疗方案安全有效,血液学和消化系统毒性反应均可耐受,可作为治疗晚期胃癌的一线方案。

3.5 作用于妇科肿瘤

3.5.1 宫颈癌

宫颈癌发病率居妇科肿瘤首位,主要治疗手段有手术、放疗、化疗以及综合治疗。近年来新辅助化疗(NAC)越来越多的被应用于临床。王常玉等[21]对46例宫颈癌患者采用了CPT-11联合DDP方案治疗(CPT-11 60 mg ◦ m-2,iv,d 1、d 8、d 15;DDP 60 mg◦m-2,iv,d 1、d 28),结果显示,41例Ⅰb～Ⅲb患者采用该方案新辅助化疗1～2疗程后,CR=4例(9.18%),PR=30例(73.12%),SD=7例(17.11%),PD=0例,OR=9例(21.9%),化疗前Ⅱb期和Ⅲb期患者共29例不能手术,化疗后20例患者的宫旁至盆壁无瘤间隙≥3 cm而行根治性子宫切除术,可手术率为69%。5例复发患者在化疗4～6个疗程后,结果显示CR=1例,PR=2例,SD=2例,PD=0例,OR=3例。该研究显示CPT-11为晚期患者赢得了手术时机,改善了患者治疗后的生活质量。Tsuda H.等[22]将 CPT-11联合Nedaplatin(奈达铂)方案用于治疗27例晚期及复发的宫颈癌患者(Ⅳ期宫颈癌占7例,复发宫颈癌占20例)时发现,CR=2例(7%),PR=14例(52%),OR=16例(59%)(95%可信区间39%～78%),在复发的患者当中,中位生存期达415 d。研究认为,CPT-11对于晚期和复发的宫颈癌治疗十分有效,并且大多数患者均可耐受。

3.5.2 卵巢肿瘤

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中恶性程度和病死率最高,5年生存率在30%左右。虽然二线的药物较多,如三苯氧胺,阿霉素脂质体,六甲蜜胺等,但总有效率徘徊在10%～20%。寻找到有效的化疗药物迫在眉睫。

苑树俐等[23]用CPT-11联合DDP方案治疗82例复发性卵巢癌患者,结果显示试验组CA-125下降率22%,病灶缩小率28%,1年生存率70%。对照组分别为10%、7%、33%。2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。研究者认为CPT-11联合DDP治疗复发性卵巢癌疗效显著。该研究还发现,CPT-11对卵巢透明细胞癌的疗效(50%)明显高于浆液性卵巢癌(7%)。王炜俊等[24]对20例复发性卵巢癌采用 DDP 20 mg◦m-2,iv,d 1;CPT-11 60 mg◦m-2,iv,d 1、d 8、d 15;28 d 为 1个疗程。每例化疗均持续 3个疗程以上。20例化疗患者OR=15例(75%),其中 CR=2例(10%),PR=13例(65%)。

Matsumoto K.等[25]对28例对紫杉醇和铂类耐药(抵抗)的卵巢上皮癌患者采用CPT-11治疗,结果OR=8例(29%),其中CR=2例,PR=6例,只有3例患者出现了Ⅳ度骨髓抑制。他们认为,CPT-11化疗对铂类或紫杉醇耐药患者的安全有效。Nishio S.等[26]应用CPT-11和 VP-16治疗铂类耐药的卵巢上皮性癌患者也取得了类似结果,所有27例患者中,CR=1例,PR=11例,OR=12例,表明CPT-11可作为耐药性的卵巢上皮肿瘤患者的化疗方案,大多数患者均可耐受。

Nishino K.等[27]对20例经满意的肿瘤细胞减灭术的卵巢透明细胞腺癌(ovarian clear cell adenocarcinoma,OCCA)的患者进行CPT-MMC方案化疗,并且将疗效与1983年至1995年该研究中心接受PAC方案(环磷酰胺,阿霉素,顺铂)的 OCCA患者进行比较,发现5年生存率有明显差异,分别为95%和63%(P=0.042)。研究提示,CPT-11对OCCA患者疗效较确切,可作为术后的一线化疗方案。

4 结语和展望

目前,虽对CPT-11的研究已报道较多,对其结构、代谢途径、不良反应等方面也已基本了解,但对于实体瘤的总体生存率研究以及药效的研究还是不够的,特别是对于妇科肿瘤的研究多局限在Ⅱ期的临床试验。这些都还需要进一步的前瞻性研究。

[1] Mathijssen R H,M arsh S,Karlsson M O,et al.Irinotecan pathway genotype analysis to predict pharmacokinetics[J].Clin Cancer Res,2003,15(9):3246-3253.

[2] Mathijssen R H,van Alphen R J,Verweij J,et al.Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan(CPT-11)[J].Clinical Cancer Research 2001,7(9):2182-2194.

[3] Chabot G G,Abrigerges D,Catimel G,et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan(CPT-11)and active metabolite SN-38 during phaseⅠtrials[J].Ann Oncol,1995,6(2):141-151.

[4] Michael M,Brittain M,Nagai J,et al.PhaseⅡstudy of activated charcoal to prevent irinotecan-Induced diarrhea[J].J Clin Oncol,2004,22(21):4410-4417.

[5] De Jong F A,Kehrer D F,Mathijssen R H,et al.Prophylaxis of irinotecan-induced diarrhea with neomycin and potential role for UGT1A1*28 genotype screening:a double-blind,randomized,placebo-controlled study[J].Oncologist,2006,11(8):944-954.

[6] Innocenti F,Kroetz D L,Schuetz E,et al.Comprehensive pharmacogenetic analy sis of irinotecan neutropenia and pharmacokinetics[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2604-2614.

[7] Köhne C H,Cutsem E,Wils J,et al.Phase Ⅲ study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without Irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer:european organisation for research and treatment of cancer gastrointestinal group study 40986[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4856-4865.

[8] Recchia F,Saggio G,Nuzzo A,et al.Multicentre phaseⅡstudy of bifractionated CPT-11 with bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer pretreated with FOLFOX[J].Br J Cancer,2004,91(8):1442-1446.

[9] 胡文蔚,王 赫,孙文辉.伊立替康联合氟尿嘧啶亚叶酸钙治疗转移性大肠癌31例临床观察[J].中国癌症杂志,2008,18(1):77-79.

[10] 李子明,唐晓春,陈智,等.伊立替康在广泛期小细胞肺癌化疗中的应用[J].肿瘤,2009,29(7):696-699.

[11] Hermes A,Bergman B,Bremnes R,et al.Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small cell lung cancer:a randomized phaseⅢtrial[J].J Clin Oncol,2008,26(11):4261-4267.

[12] 金时代,郭人花,姚素萍,等.伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察[J].中国癌症杂志,2008,18(9):707-709.

[13] 张相茹,朱允中,修清玉,等.伊立替康联合顺铂治疗非小细胞肺癌临床报告[J].中华肿瘤学杂志,2006,28(10):777-779.

[14] Oshita F,Saito H,Yamada K,et,al.PhaseⅡstudy of paclitax el and irinotecan chemotherapy in patients with advanced nonsmall celllung cancer[J].Am J Clin Oncol,2007,30(4):358-360.

[15] 陈志刚,卢亦成,丁学华,等.恶性胶质瘤化疗新进展[J].中华神经外科杂志,2003,19(1):70-72.

[16] Fridman H S,Petros W P,Friedman A H,et al.Irinotecan therapy in adults with recurrentor prog ressive malignant glioma[J].J Clin Oncol,1999,17(5):1516-1525.

[17] Prados M D,Lamborn K,Yung W K,et al.A phaseⅡtrial of irinotecan(CPT-11)in patients with recurrent malignant glioma:a north american brain tumor consortium study[J].Neuro Oncol,2006,8(2):189-193.

[18] Souglakos J,Sy rigos K,Potamianou A,et al.Combination of irinotecan(CPT-11)plus oxaliplatin(L-OHP)as first-line treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer:a multicentre phase II trial[J].Ann Oncol,2004,15(8):1204-1209.

[19] Assersohn L,Brown G,Cunningham D,et al.Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma[J].Ann Oncol,2004,15(1):64-69.

[20] Farhat F S.A general review ofthe role ofirinotecan(CP T-11)in the treatment of gastric cancer[J].Med Oncol,2007,24(2);137-146.

[21] 王常玉,马丁,朱涛,等.盐酸伊立替康联合顺铂方案治疗宫颈癌的临床研究[J].中华医学杂志,2005,85(30):2104-2108.

[22] T suda H,Hashiguchi Y,Nishimura S,et al.PhaseⅠ-Ⅱ study of irinotecan(CPT-11)plus nedaplatin(254-S)with recombinant human g ranulocyte colony-stimulating factor support in patients with advanced or recurrent cervical cancer[J].Br J Cancer,2004,91(6):1032-1037.

[23] 苑树俐,马荣,陈曦海,等.伊立替康联合顺铂治疗复发卵巢癌40例的临床疗效[J].中国新药与临床杂志,2005,24(2):122-125.

[24] 王炜俊,高燕.顺铂联合伊立替康治疗复发性卵巢癌的临床观察[J].中成药,2008,30(5):638-640.

[25] M atsumoto K,Katsumata N,Yamanaka Y,et al.T he safety and efficacy of the weekly dosing of irinotecan fo r platinumand taxanes-resistant epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2006,100(2):412-416.

[26] Nishio S,Sugiyama T,Shouji T,et al.Pilot study evaluating the efficacy and toxicity of irinotecan plus oral etoposide fo r platinum-and taxane-resistant epithelial ovarian cancer[J].Gy necol Oncol,2007,106(2):342-347.

[27] Nishino K,Aoki Y,Amikura T,et al.Irinotecan hydrochloride(CPT-11)and mitomycin C as the f irst line chemotherapy fo r ovarian clear cell adenocarcinoma[J].Gynecol Oncol,2005,97(3):893-897.