同型半胱氨酸与精神分裂症的研究进展

张 晨 禹顺英 谢 斌

同型半胱氨酸与精神分裂症的研究进展

张 晨 禹顺英 谢 斌

叶酸在人体生长发育过程中起着重要的生物学作用，如核酸合成、蛋白质生物合成、氨基酸代谢等。来自中国和荷兰的流行病学研究发现母孕期叶酸摄入减少是子代精神分裂症发病的重要危险因素［1，2］。叶酸摄入过少可导致血浆同型半胱氨酸水平升高，后者作为神经毒性物质可能参与了精神分裂症的致病过程。另一方面，随着表观遗传学的发展，DNA甲基化与精神分裂症的关系日益明显，同型半胱氨酸代谢过程为DNA甲基化提供了甲基基团，其代谢异常可能造成DNA甲基化异常，进而影响精神分裂症的发病风险［3］。对于同型半胱氨酸与精神分裂症之间的关系已开展了一系列的研究，本文就目前的研究现况做一综述。

1 同型半胱氨酸的生物学作用

1.1 增加氧化反应

有证据显示，同型半胱氨酸能够造成组织内维生素A、C和E的水平下降，导致抗氧化物质储备下降，补充叶酸则能够抵抗同型半胱氨酸引起的细胞内的超氧化水平，并能减少过氧化物［4］。同样，N-乙酰-L-半胱氨酸以及维生素E均能够防止同型半胱氨酸升高或叶酸下降造成的神经元细胞氧化退性。此外，在动物实验中也发现超氧化抑制物能够减少同型半胱氨酸对生物的神经毒性作用［5］。

1.2 兴奋性毒性作用

动物实验显示系统喂食同型半胱氨酸可诱发痉挛，与之相似，高同型半胱氨酸血症的患者同样也会出现类似癫痫样痉挛［6］。研究显示同型半胱氨酸作为兴奋性氨基酸能够激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）受体，例如患有高同型半胱氨酸血症的患者在脑卒中后，由于血脑屏障出现异常，神经元暴露在高同型半胱氨酸环境中，过度刺激了NMDA受体，由此导致兴奋性毒性损害［7］。

1.3 启动凋亡过程

同型半胱氨酸的氧化作用能够增加凋亡调节因子NF-kappa B的活性水平，造成钙离子内流，引起ATP减少，钙离子积聚，进而启动凋亡过程［8］。

2 血同型半胱氨酸水平与精神分裂症

Brown等［9］于1981—1997年对出生于1959—1967年的人群进行的随访研究发现，母亲孕晚期的血同型半胱氨酸浓度上升可能造成子代精神分裂症发病率上升2倍，同型半胱氨酸可能通过影响胎儿大脑发育或损伤胎盘血管影响氧气交换，导致胎儿宫内缺氧等一系列严重后果，如大脑发育异常，神经递质系统受损等，从而增加了子代精神分裂症的发生风险。同时，Dalman等［10］的研究提示出生时窒息与精神分裂症发病之间有一定的联系，而高同型半胱氨酸血症又与出生时窒息相关。虽然目前无法阐明两者相关的机制，但从侧面也反映了同型半胱氨酸与精神分裂症之间可能存在密切的联系。

Akanji等［11］对207例阿拉伯精神分裂症患者以及165名健康对照者的血浆同型半胱氨酸水平进行了检测，结果发现患者组的同型半胱氨酸水平更高，同型半胱氨酸水平在有家族史的患者中往往具有较高的趋势，在男性年轻患者中的水平最高。此外，研究者还发现在患者组中同型半胱氨酸与体重指数、三酰甘油以及高密度脂蛋白具有显著性相关，这些结果提示同型半胱氨酸的氧化应激过程与精神分裂症存在一定的联系。进一步的研究发现精神分裂症患者同型半胱氨酸水平升高的同时，其还原型谷胱甘肽(GSH）的水平也有明显的下降［12］。由于GSH是一种重要的内生性抗氧化剂，对人体组织具有调节氧化还原状态的作用，因此GSH水平下降可能会提高同型半胱氨酸的氧化应激效应，进而增加精神分裂症的发病风险。此外，该研究还指出同型半胱氨酸与精神分裂症的关系可能涉及谷氨酸能系统，同型半胱氨酸可能是NMDA受体的甘氨酸位点拮抗剂，或是该受体的谷氨酸位点激动剂，由此参与了精神分裂症的发病过程［12］。

Adler Nevo等［13］对23例14～21岁青少年精神分裂症患者以及51名18～21岁健康对照者研究发现，两组间血浆同型半胱氨酸水平存在显著性差异，组别和性别交互作用分析显示男性少年精神分裂症患者的血浆同型半胱氨酸水平更高，由此提示精神分裂症与同型半胱氨酸的关系在某些亚组中的联系更为紧密，特别是年轻患者或男性患者。另一项对97例精神分裂症患者以及103名健康对照者的研究发现，患者组的血浆同型半胱氨酸水平显著性升高，这种差异经过调整叶酸和维生素B12浓度后依然存在，并与患者的年龄和性别无关［14］。

3 同型半胱氨酸代谢过程与精神分裂症

临床研究发现一些先天性叶酸代谢异常所致的高同型半胱氨酸血症患者也会出现类精神分裂症样症状，推测同型半胱氨酸代谢异常可能与精神分裂症发病有联系。Levin等［15］开展一项针对42例精神分裂症患者为期3个月的双盲随机对照研究，研究组每天口服2 mg叶酸、25 mg维生素B6以及400 ug维生素B12，对照组服用安慰剂。研究组患者的血浆同型半胱氨酸水平显著下降，精神症状明显改善，执行功能测试结果明显优于对照组患者。因此，通过补充维生素改善同型半胱氨酸代谢异常有利于精神分裂症治疗，由此提示同型半胱氨酸代谢异常与精神分裂症的发生、发展以及转归之间可能存在联系。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR）是同型半胱氨酸代谢路径中的关键酶，该酶活性异常可造成同型半胱氨酸水平升高。分子生物学研究显示MTHFR基因序列存在2个功能性单核苷酸多态性位点：C677T及A1298C。677C→T发生置换，造成丙氨酸/缬氨酸转换，677TT纯合子可导致不耐热的MTHFR催化活性下降约70%；1298A→C发生置换，进而造成谷氨酸/丙氨酸转换，1298CC纯合子可导致MTHFR活性下降约30%。

Arinami等［16］报道在日本人群中MTHFR C677T多态性与精神分裂症存在显著性相关。但其他对MTHFR基因多态性与精神分裂症的关系研究的结论不尽一致［10］。

2004年的Meta分析显示MTHFR 677T等位基因及1298C等位基因均与精神分裂症存在显著性相关，OR值分别为1.16(95%CI：1.05～1.30）和1.19(95%CI：1.07～1.34），MTHFR基因可能是精神分裂症的致病基因之一［17］。

Feng等［18］对123例中国汉族精神分裂症患者以及123名正常对照者的C677T多态性进行分型，并同时取患者组及对照组各62例样本检测血浆同型半胱氨酸水平，结果发现患者组与对照组间的C677T基因型分布及677T等位基因频率存在显著性差异，患者组的同型半胱氨酸水平明显高于对照组，结果提示中国汉族人群中同型半胱氨酸水平升高以及C677T多态性位点可能增加精神分裂症的发病风险。同样，杨东英等［19］对100例首发精神分裂症患者和100名健康对照者的MTHFR基因C677T多态性和血浆同型半胱氨酸水平进行了检测，发现患者组的C677T基因型及677T等位基因频率与对照组相比具有显著性差异，患者组血浆同型半胱氨酸水平显著高于对照组，两组中677TT、TC基因型血浆同型半胱氨酸水平显著高于CC基因型，提示MTHFRC677T多态性与高同型半胱氨酸血症可能存在关系，两者与精神分裂症的发生具有一定的联系。但师宁等［20］研究106个中国精神分裂症核心家系，未发现MTHFR基因C677T和A1298C多态性与精神分裂症存在关联。同样，2项在中国人群中开展的病例对照研究均显示MTHFR基因与精神分裂症并无显著性相关［21，22］。

4 结语

综上所述，多项研究表明同型半胱氨酸作为神经毒性物质可能通过影响中枢神经发育，参与了精神分裂症的致病。由于血浆同型半胱氨酸水平的影响因素较多，如环境因素(饮食、吸烟等）以及遗传因素(代谢酶基因等），因此，为了进一步阐述同型半胱氨酸对精神分裂症的影响机制，有必要从环境和遗传交互作用入手开展深入研究，同时为精神分裂症的预防和治疗提供新的依据。

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2009-02-02）

(本文编辑：张文霞）

国家自然科学基金(30500181）；上海市自然科学基金(10ZR1425700）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。通信作者：禹顺英，电子信箱yushuny@yahoo.com