2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌的合成

寇玉辉

(华南理工大学化学与化工学院， 广东 广州 510641)

0 引言

1,4-苯醌及其衍生物在自然界中广泛存在，具有抗菌、消炎、抗氧化和抗肿瘤等生物活性[1].同时，1,4-苯醌类化合物也是用途广阔的精细化工原料及有机合成中间体，在药物及其中间体的合成[2]、染料和高分子材料等领域有广泛的应用.因此，有机合成研究人员需要合成开发出更多的1,4-苯醌类衍生物来进行研究，以便开发出更多的功能性质.

本研究合成的2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌有成为高分子材料中单体的应用前景[3].1,4-苯醌可以由1,4-苯酚、1,4-苯胺或 1,4-二烷氧基苯通过氧化反应而制得[4-6].通过逆合成分析得知2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌可以通过氧化2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯酚、2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯胺或2,5-二乙氧甲基 -1,4-二烷氧基苯制取.而2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯酚、2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯胺及其类似化合物鲜有报道，关于它们的合成方法还不成熟.关于2,5-二乙氧甲基 -1,4-二烷氧基苯(如3a, 3b)类化合物的相关报道较多，合成工艺相对成熟，并且反应可以选用廉价易得的硝酸铈铵(CAN)为氧化剂，因此本文以常用的工业原料对苯二酚为起始原料，经过4步反应，通过2,5-二乙氧甲基-1,4-二烷氧基苯(3a, 3b)为中间体来合成目标产物，反应路线简便，产率较高.为了能更好的研究并优化工艺路线，本文选择了2种中间体合成步骤，通过优化中间体反应和比较中间体的产率，找到了良好的反应路线.合成路线如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

北京Tektronix X4显微熔点仪(温度计未经校正)，德国Bruker DRX-400核磁共振仪(溶剂CDCl3, TMS(四甲基硅烷)内标)，德国Bruker公司Esquire HCT PLUS色谱-质谱联用仪，德国 Elementar 公司CHNS 元素分析仪.所有试剂均为市售分析纯或化学纯.

1.2 合成实验

1.2.1 合成路线(1)

(1)1,4-二甲氧基苯(1a)的合成

250 mL 三口瓶内加入40 mL 38% (0.54 mol) NaOH溶液，缓缓加入20 g (0.18 mol) 对苯二酚，搅拌溶解后，通入N2保护.恒压漏斗内加入42 mL 95%(CH3)2SO4(0.42 mol)，在90 ℃油浴下滴加反应，3 h滴加完全后再继续反应2 h.将反应液缓缓加入冰水中，充分搅拌使固体析出，过滤，固体用稀碱液和水先后洗涤3～5次后，经乙醇重结晶得到21.20 g白色片状晶体，产率84.5%，熔点56～58 ℃(文献[7]熔点56～57 ℃).

(2)1,4- 二氯甲基 -2,5-二甲氧基苯(2a)的合成

方法1： 150 mL三口瓶内加入1,4-二甲氧基苯(1a) 1.39 g (10 mmol)，(CH2O)n0.40 g (13 mmol)，1,4-二氧六环30 mL，37%～40% CH2O溶液1 mL (13 mmol)，50 mL 36%～38% HCl溶液，在回流温度下反应6～8 h.反应液冷却后析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤固体数次，经乙醇重结晶得到白色固体1.61 g，产率68.2%，熔点169～170 ℃(文献[7]熔点167.5～168.5 ℃).

方法2： 500 mL三口瓶内加入1,4-二甲氧基苯(1a) 8.36 g (61 mmol)，(CH2O)n2.56 g (85 mmol)，1,4-二氧六环120 mL，37%～40% CH2O溶液6 mL (85 mmol)，100 mL 36%～38%HCl溶液.恒压漏斗内加入100 mL 36%～38% HCl溶液，在回流温度下开始滴加反应4～5 h，后又继续反应2～3 h.反应液冷却后析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤固体近中性，经乙醇重结晶得到白色固体11.33 g，产率79.6%，熔点169～170 ℃.

(3)1,4-二乙氧甲基-2,5-二甲氧基苯(3a)的合成

100 mL单口瓶内，加入1,4-二氯甲基-2,5-二甲氧基苯(2a) 3.56 g (15 mmol)，50 mL乙醇，搅拌均匀后，加入2.26 g (33 mmol, 82%) KOH，回流反应50 min.反应液浓缩后，加入冰水中，析出固体后过滤得到粗产品.用乙酸乙酯溶解热过滤后，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到2.69 g白色固体，产率70%，熔点57～58 ℃(文献[8]熔点：55 ℃).

(4)2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌(4)的合成

50 mL单口瓶内，加入1,4-二乙氧甲基 -2,5-二甲氧基苯(3a) 204 mg (0.80 mmol)，乙腈10 mL，水6 mL，硝酸铈铵(CAN) 2.75 g (5 mmol)，室温反应3～5 h.反应液加入水中，用乙醚10×4萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚(bp 60～90 ℃)/乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体130 mg，产率72.0%，熔点93～95 ℃.

1.2.2 合成路线(2)

(1)1,4-二乙氧基苯(1b)的合成

N2保护下，250 mL三口瓶内加入11 g (0.1 mol) 对苯二酚，加入50 mL乙醇使之溶解.搅拌情况下缓缓滴加入54 mL 20% (0.23 mol) KOH溶液，搅拌15 min后，在恒压漏斗内加入20 mL乙醇和21 mL (0.28 mol) 溴乙烷并使之混合均匀，在回流状态下开始滴加溴乙烷的乙醇溶液，15～20 min滴加完全，继续回流反应4 h.将反应液浓缩后析出固体，再用10%NaOH水溶液洗涤固体，并用蒸馏水洗至中性，经乙醇重结晶得到15.10 g白色片状晶体，产率91%，熔点69～70 ℃(文献[9]熔点：70.3～71.5 ℃).

(2)1,4-二氯甲基 -2,5-二乙氧基苯(2b)的合成

方法1： 500 mL三口瓶内加入1,4-二乙氧基苯(1b) 6.65 g(40 mmol)，(CH2O)n1.61 g(54 mmol)，1,4-二氧六环125 mL，37%～40%CH2O溶液4 mL(54 mmol)，205 mL 36%～38% HCl溶液，回流温度下反应6～8 h.反应液冷却后析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤固体近中性，乙醇重结晶得到白色固体7.90 g，产率75.0%.熔点149～150 ℃(文献[9]熔点：148.0～150 ℃).

方法2： 500 mL三口瓶内加入1,4-二乙氧基苯(1b) 10.15 g (61 mmol)，(CH2O)n2.54 g (85 mmol)，1,4-二氧六环120 mL，37%～40% CH2O溶液6 mL (85 mmol)，100 mL 36%～38% HCl溶液.恒压漏斗内加入100 mL 36%～38% HCl溶液，回流温度下开始滴加反应4～5 h，后又继续反应2～3 h.反应液冷却后析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤固体数次，乙醇重结晶得到13.90 g白色固体.产率86.3%. 熔点149～150 ℃.

(3)1,4-二乙氧基 -2,5-二乙氧甲基苯(3b)的合成

150 mL单口瓶内，加入1,4-二氯甲基-2,5-二乙氧基苯(2b) 5.29 g (20 mmol)，100 mL 乙醇，搅拌均匀后，加入3.32 gKOH (49 mmol, 82%)，回流反应1 h 10 min.反应液浓缩后，加入冰水中，析出固体后过滤得到粗产品.加入乙醇加热溶解热过滤后，浓缩，乙醇重结晶得到5.1 g白色固体，产率90%，熔点70～71 ℃(文献[8]熔点：69～70 ℃).

(4)2,5-二乙氧甲基 -1,4-苯醌(4)的合成

250 mL单口瓶内，加入1,4-二乙氧甲基-2,5-二乙氧基苯(3b) 2.44 g (8.65 mmol)，乙腈65 mL，水39 mL，硝酸铈铵(CAN) 20 g (36.50 mmol)，室温反应3～4 h.反应液加入水中，用乙醚20×4萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚(bp 60～90 ℃)/乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体1.38 g，产率71.0%，熔点93～95 ℃.

2 结果与讨论

2.1 化合物2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)结构的确证

2.1.1 元素分析

化合物分子式: C12H16O4.元素分析实测值(计算值) : C 64.14(64.27)，H 7.22(7.19)，元素分析的实测值与理论计算值基本一致.

2.1.2 质谱分析

由Esquire HCT PLUS色谱-质谱联用仪(APCI离子源)测定化合物4的分子离子峰M+为223.6，与2,5- 二乙氧甲基 -1,4-苯醌的相对分子质量M+(计算值)224一致.

2.1.3 核磁共振波谱分析

本次1HNMR测试以CDCl3为溶剂，δ(ppm)值: 1.23(6H,-CH3, 三重峰), 3.58(4H,-OCH2, 四重峰), 4.33(4H, CH2-O, 二重峰), 6.77(2H, A-H, 多重峰).13CNMR测试以CDCl3为溶剂，δ(ppm)值: 15.0(CH3), 65.6(-OCH2), 66.9(CH2-O), 131.2(CH, 苯环), 145.9(Cq, 苯环), 187.3(C=O, 苯环).通过数据分析确认为目标产物：2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4).

2.2 1,4-二烷氧基苯氯甲基化合成工艺的改进

苯环上的氯甲基化反应是已经研究的比较成熟的经典有机合成反应，其反应机理[10]如图1所示.

图1 氯甲基化反应机理

氯甲基化反应虽然比较成熟，但是关于二烷氧基苯双氯甲基化的产率并不是很理想.王建营等[9,11]等首次将HCHO、(HCHO)n/HCl作为双氯甲基化试剂，高产率合成出二烷氧基苯的双氯甲基化产物.本文在其方法基础上进一步改进，使得产率得到了更进一步的提高.

在合成路线中，由1,4-二甲氧基苯(1a)合成1,4-二氯甲基 -2,5-二甲氧基苯(2a)和1,4-二乙氧基苯(1b)合成1,4-二氯甲基-2,5-二乙氧基苯(2b)的反应中，我们都采取了2种方法，方法1是王建营等报道的方法、方法2是经过改进的方法.很明显，在同样条件下，产率都得到了超过10%的提高.

从图1反应机理的分析可以看到，氯甲基化反应大体可分为2步，第一步苯环先受到+CH2OH进攻发生羟甲基化反应生成羟甲基苯，此步反应甲醛起决定性作用，此步反应中方法2与方法1基本一样，第二步是羟甲基苯在HCl存在下发生氯代反应生成氯甲基化产物.而烷氧基苯的双氯甲化产物有2步氯代反应，因此HCl的浓度显得尤为重要.方法1为一锅加，操作虽然简便，但是HCl作为易挥发物质，在高温回流下会慢慢损失，影响氯代反应的效果，而方法2通过在反应时间内逐步滴加，可以减缓HCl的损失，使氯代反应的效果更好，因而方法2能在一定程度上提高反应的产率.

在反应中，虽然方法1和方法2在第一步羟甲基化反应产物一样多，但是由于方法1在第二步氯代反应中的效果较差，使得一部分羟甲基化产物没有被氯代完全，而羟甲基化产物的极性很大，在1,4-二氧六环的水溶液和乙醇中的溶解度都较好，有一部分产物被直接过滤掉，另外一部分损失在重结晶的乙醇滤液中，因而产率有所下降.

2.3 2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)的合成工艺探讨

在化合物4的合成中，以对苯二酚为起始原料，以甲氧基和乙氧基底物为中间产物，选择了2条合成路线加以比较来优化合成工艺.虽然以甲氧基1a, 2a, 3a 为中间体时，在3a到4的合成与3b到4的合成产率相差无几，但是前3步反应中，以乙氧基1b, 2b, 3b 为中间体路线的效果要明显优于1a, 2a, 3a.因此，经过中间体合成的优化，合成路线2为2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)的优化合成工艺.

3 结论

(1)合成了新型1,4-苯醌类衍生物2,5-二乙氧甲基-1,4-苯醌(4)，并确定了乙氧基1b、2b、3b 为中间体的合成路线2为优化合成工艺.

(2)改进了烷氧基苯双氯甲化的合成工艺，同等条件下可以提高超过10%的收率.

(3)为优化合成2,5-二烷氧甲基 -1,4-苯醌类衍生物提供了理论依据，并为进一步研究其功能奠定了基础.

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