盐酸二甲双胍胃滞留缓释片的制备与质量考察

王志强，王 彬，吴继禹，黄学荪

(1.温州医学院附属第一医院药剂科，浙江 温州 325000；2.温州医学院药学院，浙江 温州 325000)

胃滞留－漂浮给药系统为一类重要的口服缓控释给药系统，该类制剂可延长药物在胃内的滞留时间，通过平稳释放来改善药物吸收，提高药物生物利用度。盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，主要用于治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，普通制剂在胃内停留时间短，吸收虽然迅速但不完全，口服生物利用度仅为50%～60%；此外，20%以上患者服用盐酸二甲双胍后有腹部不适、恶心等不良反应[1]。将盐酸二甲双胍制成胃滞留片，既可避免胃局部药物浓度过高引起的胃肠道刺激，同时可延长药物在胃肠道的吸收时间，大大提高生物利用度[2]。笔者研制了盐酸二甲双胍胃滞留缓释片，对其质量控制和漂浮膨胀性能以及体外释放性能进行研究，并与市售盐酸二甲双胍普通片进行比较，现报道如下。

1 仪器与试药

Waters高效液相色谱系统，包括Waters600泵、2487型紫外可见检测器、2695型在线脱气机、Empower色谱管理系统；TU－1901型双光束紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；Mettler toledo电子分析天平(梅德勒－托利多仪器＜上海＞有限公司)；B2500S－DTH型超声脱气机(上海必能信超声有限公司)；pHS－3C型精密pH计(上海雷磁仪器厂)；DP30A型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)；HH.W21.600型电热恒温水温箱(上海跃进医疗器械厂)。盐酸二甲双胍(金坛市天源药业化学研究所，批号为20080414)；盐酸二甲双胍对照品(金坛市天源药业化学研究所，含量为99.8%)；卡波姆(BFGoodrich公司)；羟丙基甲基纤维素(HPMC，上海恩美生物科技有限公司，批号为050120)；NaHCO3(上海虹光化工厂，批号为060402)；硬脂酸镁(国药集团化学试剂有限公司，批号为F20010627)；格华止(中美上海施贵宝制药有限公司，批号为0811060)；所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方筛选

采用正交设计筛选处方，以辅料卡波姆(因素A)、HPMC(因素B)、十八醇(因素C)和碳酸氢钠(因素D)作为主要因素，不考虑因素之间的交互作用，进行4因素3水平L9(34)正交设计(见表1)，以漂浮性能为指标进行处方初步筛选和评估，结果见表2。

表1 因素水平表

表2 正交试验结果

2.2 漂浮性能试验

将片剂投入到人工胃液中，温度为(37±0.5)℃，观察并记录起漂时间及持续漂浮时间，结果见表2。可见，起漂时间随着十八醇和碳酸氢钠含量的增加而减少，持续漂浮时间则随着卡波姆和HPMC含量的增加而增加。综合上述结果，以处方7制备的胃滞留缓释片起漂时间小于1min，而持续漂浮时间大于8 h，兼有起漂快、持续漂浮时间长的优点，因此选择处方7作为最佳试验处方。

2.3 制备工艺

按处方7配比，称取盐酸二甲双胍、卡波姆、HPMC、十八醇、NaHCO3，均过80目筛，充分混匀后，加入适量硬脂酸镁作润滑剂，混合均匀后，干法直接压片，硬度控制在3～4 kg，得外观光洁白色片剂，每片含盐酸二甲双胍0.125mg。

2.4 体外评价

2.4.1 漂浮及膨胀性能

试验结果表明，按处方7制备的盐酸二甲双胍胃滞留缓释片的 t1＜30 s，tf＞8 h，具有良好的漂浮特性。片剂在人工胃液中原形及其体外8 h后的膨胀情况见图1。

图1 片剂膨胀性能观察

2.4.2 鉴别

取供试品，粉碎，研细，取细粉适量(约相当于盐酸二甲双胍50 mg)，加水10mL使盐酸二甲双胍溶解，滤过，加10%亚硝基铁氰化钠溶液－铁氰化钾试液－10%氢氯化钠溶液(等体积混合，放置20min使用)10mL，3min内溶液呈红色。

2.4.3 质量差异

取供试品20片，精密称定每1片片重并计算平均片重和片重差异。结果各处方的片重差异均在5.0%以内，符合2005年版《中国药典(二部)》片剂项下规定。

2.5 含量测定

2.5.1 测定波长选择

称取盐酸二甲双胍对照品适量，以蒸馏水稀释至质量浓度约为5μg/mL的溶液，以蒸馏水为空白，于200～400 nm波长范围内进行扫描。结果在233 nm波长处有最大吸收峰，故选择233 nm为测定波长。

2.5.2 色谱条件及系统适用性试验[3]

色谱柱：Symmetry C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：磷酸盐缓冲溶液(含3 mmol/L离子对试剂庚烷磺酸钠和0.5%三乙醇胺，用磷酸调节pH=4.5)－乙腈－水相(50∶7∶43)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；紫外检测波长：233 nm；进样量：20μL；灵敏度：0.02 AUFS。

2.5.3 溶液制备

在此条件下，盐酸二甲双胍的保留时间为5.2min，样品和对照品图谱一致，空白对测定无影响(见图2)。取盐酸二甲双胍对照品适量，用流动相稀释至含盐酸二甲双胍为10μg/mL的对照品溶液；精密称取样品粉末适量，加流动相充分振摇，用流动相稀释至含盐酸二甲双胍约为10μg/mL的溶液，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，精密量取续滤液，作为供试品溶液；同时按处方配比称取辅料，配制空白溶液。

图2 盐酸二甲双胍高效液相色谱图

2.5.4 方法学考察

标准曲线制备：精密称取盐酸二甲双胍对照品50.0mg，用流动相配制成质量浓度为1.0，10.0，25.0，40.0，50.0，100.0μg/mL的系列溶液，按拟订的色谱条件进样，以质量浓度(X)为横坐标、峰面积(Y)为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=9.627 416× 104X－7.960 643×103，r=0.999 9(n=5)。结果表明盐酸二甲双胍质量浓度在1.00～100μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验：取质量浓度为10μg/mL的对照品溶液，依法连续重复进样。结果峰面积的 RSD为0.5%(n=6)，表明精密度良好。

稳定性试验：取质量浓度为10μg/mL的对照品溶液，分别在0，4，8 h时进样，重复进样3次，依法测定。结果峰面积的 RSD为0.6%。按上述色谱条件，每隔24 h进样1次，重复进样3次，连续3 d，记录峰面积。结果的RSD为1.2%。

加样回收试验：精密称取盐酸二甲双胍对照品50.0mg，用流动相配成质量浓度分别为20，50，80μg/mL的溶液，按上述色谱条件，依法测定。结果平均回收率为99.21%，RSD为0.77%。

2.5.4 样品含量测定[4]

取样品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸二甲双胍10mg)，置100mL量瓶中，加蒸馏水适量，充分振摇使盐酸二甲双胍溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，精密吸取续滤液10mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，按拟订的色谱条件进样，将峰面积代入回归方程计算。结果平均含量为96.6%，RSD=1.6%(n=5)。

表3 样品体外累积溶出百分率(%±s，n=6)

表3 样品体外累积溶出百分率(%±s，n=6)

时间(min) 5 10 15 20 60 120 180 240 300 360 420 480胃滞留缓释片27.21±0.714 42.37±0.482 53.82±0.613 62.66±0.937 68.82±2.095 75.46±1.862 78.83±2.224 81.21±2.357普通片40.13±1.817 67.50±3.385 87.12±2.795 97.45±2.428

2.6 释放度测定[5－6]

参照2005年版《中国药典(二部)》盐酸二甲双胍溶出度测定方法，采用转篮法，转速为100 r/min，温度为(37±0.5)℃，1 000 mL人工胃液释放介质。各取6片样品，分别于1，2，3，4，5，6，7，8 h时用注射器取样10mL，同时补液10mL，用微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，按2.5.2项下色谱条件进样，将峰面积代入回归方程计算。结果见表3。将样品体外释放数据用常见的动力学模型单指数模型(一次方程)、Webull分布、Higuchi方程和Ritger－Peppas方程进行拟合。结果见表4。

由表4可知，除普通片用单指数模型拟合后，相关系数小于0.99外，其他拟合方程均具有较好的相关性。此外，Ritger－Peppas模型可以用来描述药物从骨架片中的释放机制，公式中释放指数n是表征释放机制的特征参数。就片剂而言，当 n＜0.45时，为Fick扩散；当0.45＜n＜0.89时，为骨架溶蚀与药物扩散共同控制的释药机制；当 n＞0.89时，为骨架溶蚀机制。盐酸二甲双胍胃滞留缓释片Ritger－Peppas方程拟合结果，n=0.530 9，故属于药物扩散和骨架溶蚀综合效应的药物释放机制。

3 讨论

研制的盐酸二甲双胍胃滞留缓释片由主药、亲水性凝胶骨架材料及助漂材料组成。亲水性凝胶骨架材料为卡波姆和HPMC，遇胃液会水化膨胀，在制剂表面形成一层不透水的胶体屏障层，维持制剂密度小于1g/cm3，并使制剂长时间保持一定形状而控制药物释放。卡波姆和HPMC是良好的亲水胶体物质，均具有适当的水化速度，遇水可以快速形成凝胶屏障[7]。助漂材料主要为十八醇和碳酸氢钠。助漂剂十八醇是相对密度较小的疏水性物质，在提高片剂漂浮能力的同时又有利于保持片剂的形状。起泡剂碳酸氢钠遇胃酸会产生CO2气体，CO2气体包被于表面凝胶层，可以减轻制剂密度，增加片剂的漂浮力；同时CO2的释放可使片剂产生大量孔道，有利于水分渗入，利于药物释放。但若碳酸氢钠的用量过大，会因产气膨胀作用而使片剂崩解，无法达到缓释目的。因此，碳酸氢钠的用量对胃滞留缓释片的起漂和缓释作用具有很重大的影响，必须控制好碳酸氢钠的用量。另外，硬脂酸镁为惰性脂肪性物质，可以降低制剂密度，增加制剂漂浮性。

盐酸二甲双胍受溶液pH的影响较大。在水中时，233 nm波长处有最大吸收峰。然而，随着pH的改变，最大吸收波长也会发生较大的偏移。用紫外分光光度法测定片剂的释放量受外部条件影响较大，而采用高效液相色谱法可以避免最大吸收波长漂移对测定结果的影响，使结果准确可靠。

药物释放动力学一直是药物制剂研究的重要内容，而利用一定的已知模型对释药过程进行拟合是释药机制研究的常用方法。近年来出现了大量关于药物释放的数学模型，大多是基于Fick's方程的初始条件和边界条件下的解析，用于药物释放数据处理的方程主要有单指数模型、威布尔分布、Higuchi模型和Ritger－Peppas模型等。笔者通过对盐酸二甲双胍药物释放动力学过程进行常用模型拟合，并探讨了其释药机制，认为盐酸二甲双胍胃滞留缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀综合效应的药物释放机制。

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