生物制剂在欧美国家关节病型银屑病治疗中的应用

2010-04-04李承新刘博强

实用皮肤病学杂志 2010年2期

李承新，刘博强

· 继续医学教育 ·

李承新，刘博强

关节病型银屑病是一种慢性、致残性疾病，其治疗借鉴了类风湿性关节炎和脊椎关节炎的治疗方法。传统的抗风湿性药物效果不明显，且没有证据表明这类药能阻止其进展。尽管抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）制剂对缓解症状和X光影像学的改变有作用，但由于价格昂贵而不能用于所有患者。为使治疗标准化、合理化，欧美国家的风湿病学会和国际银屑病和关节病型银屑病研究和评估小组制定了不同的治疗指南。本文分析比较了这些不同指南的优缺点。

银屑病；关节病型；生物制剂；治疗；指南

[J Pract Dermatol, 2010, 3(2):82-85]

关节病型银屑病（psoriatic arthritis，PsA）是一种慢性炎症性疾病，约1/3的银屑病患者可发展为PsA，总体发病率为0.02%～0.4%，无性别差异，50%的PsA患者有脊柱和骶髂关节的受累[1]。最初认为PsA是类风湿性关节炎并发银屑病，直到1964年美国风湿病学院（前美国风湿病协会）才认可其是一独立的疾病，归类于类风湿疾病。PsA可致慢性关节损伤，40%～60%的患者会发生关节侵蚀和畸形，且在诊断后的1年内加重，有较高的致残率和死亡率。因此，必须给予合理的治疗来控制关节症状和阻止关节损伤的加重。

PsA的治疗借鉴了类风湿性关节炎和脊柱关节炎的疗法。非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）可以控制症状，但不能防止关节损伤的加重。传统的改变病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）效果不明显，且没有证据表明这类药能阻止疾病的进展[2,3]。近来抗TNF制剂（包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）治疗PsA取得显著疗效，除能够有效控制关节炎的症状和体征，还有阻止X光影像学改变的潜能[4]。同时，抗TNF制剂对严重的、治疗抵抗的皮损也有显著疗效，但价格昂贵，很难用于所有患者，特别是发展中国家。为了标准化、合理化使用这类药物，许多国家的卫生部门和保险公司促使国家风湿病协会制定使用指南，而指南在很多国家是强制性的。

1 加拿大风湿病协会PsA治疗指南

为指导抗TNF制剂在脊椎关节炎治疗中的应用，加拿大风湿病协会2003年出版了第一份指南，其中介绍了抗TNF药在PsA中的应用[4]。根据系统的文献回顾，他们推荐在考虑症状的程度和病期情况下由医师和患者共同决定是否使用。近来该指南做了修订[5]，新的指南建议有周围关节炎，特别是银屑病型脊椎关节炎的患者应考虑使用柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），剂量分别可达到3g/d和25mg/w。对于中轴关节受累且有疼痛和僵直的患者，推荐NSAIDs为一线药。下列情况应使用抗TNF制剂：有持续性炎症（滑膜炎或附着点炎），使用NSAIDs（最少3种NSAIDs药物，每一种使用最大可耐受剂量至少2周）和DMARDs（SSZ或MTX）实验性治疗，并且至少具备以下病情活动证据的2项：强直性脊柱炎活动指数Bath评分（bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）大于4；C反应蛋白（CRP）增高和/或血沉加快；骶髂关节炎性损害和/或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示脊柱损害。

该指南没有提到PsA的其它临床表现的治疗，主要缺点是没有对持续性炎症进行定义，也没有提供评估疾病活动程度或周围关节受累对治疗反应的方法或标准。但由于该指南主要是为了指导脊柱关节炎的治疗，因此，对中轴关节受累的评估和处理做了较详细的说明。指南还包括非药物治疗，如指导患者规律锻炼、个人或成组的理疗。

2 英国风湿病协会PsA的治疗指南

英国风湿病协会也制定了抗TNF制剂治疗PsA的指南。虽然指南认为目前标准的抗风湿治疗MTX、SSZ、环孢素A（ciclosporin A，CyA）、来氟米特（leflunomide，LFN）缺少强有力的证据支持，但仍然推荐只有在足够的实验性治疗（至少2种DMARDs单独或联合）无效后才使用抗TNF-α制剂。进一步继续应用需根据3个月内病情改善的情况[6]。病情的活动指标是：≥3个关节触痛，≥3个关节肿胀（以全身78个关节计算），每次持续至少1月，≥2次。指南将指/趾炎算作1个活动关节，但未包括附着点炎。指南推荐根据veteran affairs cooperative study修改的PsA治疗反应标准（PsA responder criteria）作为主要评价工具，包括疼痛关节计数、肿胀关节计数、患者的全身状况、医师整体评估[7]。指南没有包括仅有中轴关节改变的PsA治疗，其治疗可参考英国风湿病协会关于成人强直性脊柱炎的TNF-α阻滞剂的用法。

3 法国风湿病协会PsA的治疗指南[8,9]

法国风湿病协会TNF-α拮抗剂治疗强直性脊柱炎和PsA的指南推荐使用Moll 和 Wright标准作为PsA的诊断标准，并对DMARDs的标准治疗进行了定义：MTX≥15mg/d或LFN≥20mg/d或SSZ≥2g/d，至少4月。当至少使用以上3种DMARDs中的1种效果不佳，即为疾病持续性活动，可考虑使用TNF-α拮抗剂治疗。活动期指标是指至少3个关节疼痛和关节肿胀（共计数66个关节）。对于以中轴关节改变为主的活动性疾病指数BASDAI评分大于4，中轴关节疾病在至少3种NSAIDs使用最佳耐受剂量至少3月，治疗反应不佳后推荐使用TNF-α拮抗剂治疗。指南选择疼痛/肿胀关节计数下降30%作为TNF-α拮抗剂的治疗反应标准。BASDAI评分改善小于2分为抗TNF药治疗反应不佳。

4 意大利风湿病协会PsA的治疗指南

2006年意大利风湿病协会出版了关于TNF-α阻滞剂治疗PsA的建议[10]，且根据主要累及部位将PsA分为3个亚型：有周围关节炎的PsA、以附着点炎为特征的PsA和PsA脊柱关节炎。对有周围关节炎的PsA活动期患者，如对NSAIDs治疗抵抗，且至少对2种DMARDs抵抗，可考虑使用抗TNF-α药。对于少/单关节炎和/或附着点炎患者，除以上条件，患者还需至少2次局部注射皮质类固醇激素无效后才考虑使用抗TNF-α药。指南认为标准的DMARDs治疗是：MTX 20mg/w、CyA（3～5）mg/（kg·d）、SSZ（2～3）g/d或LFN 20mg/d单用或联用至少3月。指南对周围关节病情活动的定义为：≥1个肿胀关节，≥3个疼痛关节。指南第一个对附着点炎的治疗提出了建议，满足下列条件的以附着点炎为特征的PsA可考虑抗TNF-α治疗：至少2种NSAIDs最大剂量、至少2种DMARDs和至少2次皮质类固醇激素局部注射治疗3月无反应。有专家建议，至少2个附着点炎症处疼痛，其疼痛指标为Likert量表0～4（1～5评分，1是非常痛，5是不痛）和BASDAI量表评分≥4。对于银屑病性脊柱炎（骶髂关节炎和/或脊柱炎）患者，建议下列情况应考虑抗TNF-α治疗：使用至少2种NSAIDs最大剂量超过3月无反应，加上专家建议和BSADI量表评分大于4。

指南建议用以下几个方面评估抗TNF药的治疗反应：疼痛关节计数、肿胀关节计数、直观类比疼痛评分（疼痛的分级）、患者疾病活动程度的总体评价、躯体功能（健康评定问卷）、MASES（Maastricht强直性脊柱炎、附着点炎评分，用于有附着点炎的患者）、BSADAI（用于有脊柱受累的患者）、脊柱活动指数（Schober's试验，脊柱侧弯，胸廓扩张，颈椎棘突弯曲，耳墙距）及专家意见。

5 美国皮肤病学学会PsA的治疗指南

2008年，美国皮肤病学会的银屑病专家发表了银屑病和PsA的治疗指南，回顾了银屑病和PsA的诊断、分型、评估和治疗[11]。指南建议确诊为PsA的患者应该咨询风湿病学专家意见和/或接受治疗，缓解症状体征，阻止关节损伤，改善生活质量指数。指南推荐MTX、TNF阻断剂或者二者联合治疗作为中度到重度活动性PsA的一线方案，认为并不是所有的PsA患者都需要MTX或TNF阻断剂治疗。轻症的PsA患者用NSAIDs或关节内注射皮质类固醇激素即可。尽管作者对中轴关节受累、附着点炎、指趾炎等也充分进行了回顾，但未提出专门的治疗建议。

对于皮肤受累该指南提出了相应的决策树，只有局部皮肤损害无PsA的患者建议局部治疗和/或定向光疗；皮损广泛无PsA的患者可用补骨脂素加紫外线化学疗法（photochemotherapy with psoralen and ultravioleta，PUVA）、系统疗法、生物制剂。尽管指南认为对于无任何放射影像学改变、无活动受限及无日常生活能力下降的PsA患者不应机械的认为必须使用TNF抑制剂治疗，但指南建议对于有PsA但无畸形的患者应使用TNF抑制剂治疗。

6 PsA的国际治疗建议：GRAPPA指南

鉴于大多数指南只提到了抗TNF-α药主要在周围关节受累的PsA的用法，因此，国际银屑病和银屑病型关节炎研究和评估小组（the group of research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis，GRAPPA）制定了包括所有其他表现（皮肤、周围关节、中轴关节、甲、起止点、指趾）的治疗指南[12,13]。根据循证医学治疗建议的需求，GRAPPA对文献进行了系统回顾来寻找PsA各种表现的最佳治疗证据。治疗建议由GRAPPA的风湿病学家和皮肤病学家与PsA患者共同制定，仅为给PsA患者提供最好的治疗，并未考虑经济和政治因素。

PsA严重程度判定为帮助临床医生作出判定，GRAPPA把患者的周围关节炎、皮肤病变、脊柱病变、附着点炎、指趾炎粗略的分为轻中重3级。患者常同时有多种表现，应根据最重的临床表现作出判定。

表1 不同指南的优势和劣势

外周关节炎对所有中度或重度外周关节炎患者推荐DMARDs（SSZ、LFN、MTX或CyA）为起始治疗。对至少1种DMARDs治疗无反应的患者推荐一种TNF抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）。预后不良的患者即使标准的DMARDs治疗没有失败，也应考虑使用TNF抑制剂。

脊柱关节炎对轻-中度脊柱关节炎患者建议NSAIDs、理疗、宣教、止痛和骶髂关节注射。由于已证实依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗对强直性脊柱炎有效，所以指南认为中轴型PsA也可能会有较好的治疗反应，故治疗失败的中度患者推荐使用TNF抑制剂。

附着点炎对轻中度附着点炎推荐NSAIDs、理疗和/或皮质类固醇激素。对治疗失败的轻中度患者或严重的附着点炎患者GRAPPA建议使用TNF抑制剂。

指趾炎对指趾炎的治疗指南建议NSAIDs和皮质类固醇激素注射。对治疗抵抗的患者推荐DMARDs，根据GRAPPA指南，在有支持使用的情况，抗TNF药（英夫利昔单抗）也应被考虑。

皮肤病变银屑病亚型可同时发生关节炎，其治疗与寻常型银屑病不同。对红皮病型银屑病或泛发性脓疱型银屑病，GRAPPA建议阿维A酸为一线药。阿维A酸和PUVA联用对掌跖脓疱型银屑病有更好的效果。对手/足银屑病建议局部PUVA、阿维A酯、依法珠单抗[Efalizumab，一种针对LFA-1（leucocyte adhesive protein，白细胞粘连蛋白-1）亚基的人源化单克隆抗体药物]作为一线药，但应注意强免疫抑制剂不能同时应用大面积光疗（特别是PUVA），因为这种方案增加了黑素瘤和非黑素细胞皮肤肿瘤的风险。三种TNF抑制剂均被推荐用于严重病情。指南特别提到一些银屑病研究显示依那西普的作用呈剂量依赖性，100mg/周[2倍于类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和PsA常规剂量]效果最好。

7 小结

一些国家和国际学术组织关于PsA治疗指南有若干相似和一些小的差别（表1）。与各国指南相比，GRAPPA指南更为具体，包含了皮肤、甲、中轴附近、肌腱骨附着点炎以及指趾炎。而且，GRAPPA指南把银屑病作为一个全身性疾病，而不是仅仅从单一被累及的系统考虑。缺点是GRAPPA指南还未经过临床验证，其他指南也缺少高水平论证研究。

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Application of biologic agent on treating psoriatic arthritis in European and American countries

LI Cheng-xin，LIU Bo-qiang
Department of Dermatology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China

Psoriatic arthritis is a chronic, disabling disease. Therapies for psoriatic arthritis were based on therapies for rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Traditional DMARDs have shown little effect and there is no evidence that these kind of drugs can prevent the development of PsA. Although anti-TNF agents have shown efficacy on relieving symptoms and changing X-ray image, these new agents are expensive and not available for all patients. In attempt to standardize and rationalize treatment for PsA, many national rheumatology associations and evaluation groups in European and American countries have set different guidelines for the use of these therapies. This view analyses different guidelines and highlights their strengths and limitations.

Psoriasis；Arthritis；Biologic agent；Treatment；Guideline

R751

1674-1293(2010)02-0082-04