原发性胆汁性肝硬化的临床研究

吴启兴 陈俊旭

524200 广东省雷州市白沙卫生院 (吴启兴 陈俊旭)

原发性胆汁性肝硬化是胆汁淤积性疾病，其发生是由于肝内小的和中等大小的胆管进行性破坏所致。肝外胆管和肝内较大的胆管是通畅的。原发性胆汁性肝硬化的病因不明，一般认为，胆管的损伤是在免疫学基础上发生的。因为原发性胆汁性肝硬化患者血清中出现自身抗体的发生率很高，免疫球蛋白水平增高(特别是IgM)，血中出现免疫复合物以及细胞介导的免疫反应下降等。此外，受损的胆管周围有淋巴细胞浸润，偶尔形成肉芽肿。本病女性发病占绝大多数，表明雌激素和黄体酮在发病机制中有重要作用。现就我院2006～2009年接诊的PBC患者做相关的临床资料分析，现报告如下。

1 资料与方法

选取我院自2006～2009年已经确诊为PBC的住院患者38例。其中男性2例，女性36例，年龄在28～65岁之间，平均年龄为48.6岁。其中以黄疸为主诉就诊者13例，以体乏力为主诉就诊者12例，以皮肤瘙痒为主诉就诊者10例，3例无症状因体检时发现肝功能异常而检查确诊。38例患者进行体格检查发现：肝肿[1]大12例，脾肿大8例，其中已经发展为肝硬化者3例。伴随疾病有：原发性高血压3例，胆囊囊肿5例，甲状腺炎2例，慢性乙肝4例，贫血3例。

1.2 诊断

1.2.1 临床特征 出现黄疸13例，有明显皮肤瘙痒10例，肝肿大12例，脾肿大8例。

1.2.2 血液检查 血清碱性磷酸酶增高28例，血清胆红素增高32例，血清胆固醇增加18例，血清铜蓝蛋白增高19例。

1.2.3 免疫功能检查 血清线粒体抗体阳性37例，且滴度显著增高，均在1∶80以上；血清IgM明显增高29例。

1.2.4 病理学检查 肝穿刺活体组织病理学检查发现，非化脓性破坏性胆管炎者22例，胆小管增生者13例，肝硬化者3例。

1.3 治疗 肌注维生素A、D、K，口服维生素E，补充钙盐。瘙痒者用考来烯胺，开始8～16g／d，好转后减至4g／d；②青霉胺：可使肝内铜量降低，坏死减轻，在出现黄疸时应用青霉胺为宜，开始量125mg／d，每2周增加125mg，直至维持量500mg／d。青霉胺副作用较大，可出现消化不良、蛋白尿[2]、粒细胞减少等，需及时停药；③秋水仙碱：可抑制免疫反应，对PBC有效，剂量0.6mg，每日2次口服；④其他免疫抑制剂：如环抱霉素、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等对PBC均有治疗效果。而肾上腺皮质激素仅在早期且需用足够剂量有治疗作用，在晚期无效且副作用较大。

1.4 结果 治疗及随访PBC患者38例1a，其中2例死于门静脉高压食管静脉曲张破裂出血，25例有效，11例无效。

2 讨论

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性进展性胆汁淤积性疾病，主要累及中年妇女，最后发展为肝硬化、肝衰竭。1851年Addison首次报道该病，1950年从Ahrens将其命名为PBC，1958年Mackay发现患者血清中有高滴度补体结合自身抗体，不久Sherlock证实为抗线粒体抗体(AMA)，1987年Gershwin克隆出70kD的线粒体自身抗原。

PBC发病率全世界差别很大，北欧发病率最高，其次是东欧和北美，亚非洲甚少。本病主要见于中年女性，约占90%，发病年龄40～60岁多见。可有家族聚集现象，一级亲属患病率为普通人群的500倍左右。受累家庭成员常是同胞兄妹，而非不同代者。若第2代也发病，则常发病较早，进展也快，病情更严重。国内流行病学资料尚有待研究。与其他自身免疫性疾病不同，本病和HLA关系较小。欧洲和北美发现与HLA—B8弱相关，而日本则稍强。此外，欧洲和北美病人DRB1—0801呈弱相关，而日本患者则DPBl—0803、DPBl—0501呈弱相关。

许多证据支持自身免疫病发病机制。免疫血清学检测发现，患者免疫球蛋白尤其IgG、IgM显著升高，循环免疫复合物升高，补体C3、C4降低，出现PBC特异性的自身抗体(AMA、某些ANA)和PBC非特异性的自身抗体阳性，粘附分子如ICAM—1、VCAM—1升高。细胞免疫功能检测提示，T细胞对外源性抗原反应受损，T细胞分泌细胞因子能力下降，抑制性T细胞功能障碍，Th1／Th2平衡紊乱，NK细胞活性降低。PBC和其他自身免疫性疾病相关也支持自身免疫学说。组织学检查显示，胆管周围淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，形成肉芽肿。浸润胆管的淋巴细胞主要为CD4+T细胞，少数为CD8+T细胞、B细胞。门管区γδ细胞增多，肝组织内的T淋巴细胞克隆分析显示Th1细胞占优势，Th2／Th1下降。受损胆管上皮细胞过度[3]表达HLA—II类分子、B7—1＼B7—2、ICAM—I、VCAM—I、线粒体自身抗原等一系列免疫分子。

在PBC发病机制中细胞免疫应答可能起主要作用，体液免疫所起的作用仍有争议。实验显示，用PDC—E2抗原(AMA的靶抗原)免疫小鼠后，血清中有抗PDC—E2抗体(AMA)，却未发现小胆管病变；将患者淋巴细胞注人严重联合免疫缺陷的小鼠体内，虽不能检测到相应抗体，却能产生非化脓性损伤性胆管炎，人类和实验动物骨髓移植后的慢性移植物抗宿主病也显示非化脓性破坏性胆管炎，但极少出现AMA。另外，PBC患者AMA滴度变化与病情并无对应关系。因此，体液免疫异常可能只是继发现象。

PBC病变主要在门管区，根据其演变分为四期。分期并无绝对清楚的界限，实际上各期的病变特点有所交叉，而主要的病理特点有时也与临床不符。I期(胆管炎期)典型病变是小胆管炎，以胆管上皮变性为特点。胆管上皮空泡化，形态、大小不规则，核浓缩，可发展为胆管上皮明显坏死。在变性的同时还出现再生，胆管上皮变为复层，甚至多达6层。损伤的小胆管周围见显著的炎症反应，淋巴细胞、浆细胞呈灶性聚集，有时形成滤泡，其中央的变性胆管上皮酷似生发中心，亦可有嗜酸性粒细胞浸润。约1／3病人门管区出现小的肉芽肿。II期(胆管消失增殖期)小胆管破坏消失，并有异常增殖的小胆管。小叶间胆管数目减少，60%门管区见不到胆管(正常仅15%的门管区看不到)，增生的胆管仅见一层扁平或柱状上皮，管腔小或缺乏。同时，炎症扩散到门管区外，出现门管区周围炎或纤维化。III期(瘢痕形成期)门管区纤维结缔组织沉积，或向小叶实质伸展，随着纤维化的进展，相邻门管区由纤维间隔相互连接，将小叶实质完全或不完全分隔开来，但仍具有正常的血管构型。淤胆逐渐明显，呈弥漫性或更趋于门管区周围，肝细胞铜结合蛋白聚积，肝内铜含量很高。IV期(肝硬化期)小叶实质被纤维结缔组织代替，血管构型破坏，呈现肝硬化，肝绿色增大，大小不等再生结节，纤维结缔组织分隔致密，相互连接，毛细胆管胆栓。大约1／5病例可见Mallory小体，见于各期，最常见于门管区周围肝细胞。PBC组织学各期中，I期胆管损伤最具特征性。

据有关文献记载[4]，PBC发病90%为中年女性(平均年龄50岁)，儿童不发病。起病隐袭，进展缓慢，表现为从无症状到终末期肝病广泛的症状谱，特征性症状是搔痒和嗜睡。早期以轻度疲乏和间歇搔痒多见，γ—GT、ALP升高常是惟一的阳性发现。搔痒昼轻夜重，久则皮肤粗糙，色素沉着。既往认为搔痒与胆盐淤积有关，现认为中枢内源性阿片类神经递质增加可能更重要。

肝功能尚正常时，部分病例血胆固醇升高，出现皮肤黄色瘤，常位于眼部、掌、跖、躯干、四肢伸侧。肝功能衰竭后胆固醇合成障碍，血胆固醇降低，黄色瘤可消退。黄疸常在瘙痒开始后半年至两年出现，亦可首发症状即为黄疽[5]。总之，当前PBC的病因尚不明确，临床诊断以实验室检查AKP、γ—GT明显升高为主，治疗上以对症治疗、免疫治疗及防止肝硬化并发症的发生为主，尚无特效治疗。

[1] 卢德权.线粒体2型抗体在原发性胆汁性肝硬化诊断中的价值[J].西南军医,2010:12-13.

[2] 端木潜,何峰.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化1年总结报告[J].实用肝脏病杂志,2009:23-25.

[3] 季瑞云.原发性胆汁性肝硬化患者血清免疫球蛋白及炎性因子水平分析[J].微循环血杂志,2009:28-30.

[4] 郑永久,金悦等,原发性胆汁性肝硬化早期诊断的初步探讨[J].中国医药导报,2009:68-72.

[5] 卢晶莹.中西医结合治疗原发性胆汁性肝硬化[J].中国实用医药,2009:36-45.