尿酸与心脑血管疾病之间的关系

王丹丹 夏勇

早在120多年前，人们就发现血尿酸增高可能是心脑血管疾病的一个危险因素，但长期以来未引起重视，自从1951年Gertler等首次提出尿酸与心血管疾病具有相关性后，尿酸在心脑血管中的作用引起广泛的研究。由于尿酸在心脑血管疾病作用中的复杂性，其作用机制尚未完全清楚，本文就尿酸与心脑血管疾病之间的关系做一综述。

1 尿酸的代谢及其流行病学

尿酸(uric acid ,UA)是由碳、氢、氮、氧组成的复合物(C5H4N4O3)。在人类尿酸是嘌呤代谢的终产物，由细胞代谢分解的核酸和其它嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体内尿酸的80%来源于体内氨基酸、磷酸核糖及其他黏膜小分子化合物的合成和核酸的分解，此类属内源性；另有20%从富含嘌呤和核蛋白的食物中的核苷酸分解而来，此类属外源性。人类在进化过程中由于环境的因素和基因的突变体内缺乏尿酸酶，不能把尿酸转化为无活性的尿囊素，所以人类产生的尿酸有2条排泄途径：(1)约2/3尿酸通过肾脏排出；(2)余1/3尿酸经肠道,排出体外。

近年，随着经济的发展，生活水平提高，高蛋白、高嘌呤食物摄入增加，及治疗高血压、心脏病的利尿药及阿司匹林等应用使高尿酸血症的发病率明显升高。欧美高尿酸血症的患病率高达2%～18%。美国的一项横断面调查显示，1990～1999年美国高尿酸血症和痛风的患病率呈上升趋势[1]。与欧美发达国家相比，亚洲地区在20世纪50年代以前高尿酸血症和痛风的发病率极低，是一种罕见病。近20多年高尿酸血症的发病率成上升趋势。1991～2002年日本男性青少年高尿酸血症患病率从3.5%增至4.5%[2]。我国台湾省金门地区1991～1992年的一项研究显示，30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男性25.8%，女性15.0%[3]。张学顺[4]等2003年3月～2004年12月对山东省海阳市5个社区沿海自然村居民流行病学调查显示，高尿酸血症患病率男性为16.58%，女性为7.88%。由上所示高尿酸血症的发病率成逐年上升的趋势，高尿酸血症已经不仅是老年人常见的疾病，已经出现年轻化的趋势。

2 尿酸和冠心病

Framingham于1985年首先提出高尿酸血症与冠心病(CHD)有关，以后大量的流行病学及临床资料研究显示尿酸是冠心病的危险因素。据报道CHD患者的尿酸浓度要高于健康对照组；尿酸的水平与冠心病的发生率和死亡率相关。Short等[5]发现，尿酸水平≥309μmol/l者，5年内因心血管病死亡或发生冠心病主要临床事件增加3.5倍，血尿酸水平升高是动脉粥样硬化病变发展的重要因素，并参与其并发症的发生。Bickel等[6]在1017例经冠状动脉造影证实的冠心病患者的尿酸及传统的危险因素进行检测和随访2.2年，以所有原因死亡定为研究的终点，结果显示：尿酸水平处于最低四分位(尿酸＜303μmol／L)的冠心病者与尿酸水平处于最高四分位者(尿酸＞433μmol／L)比较，病死率从3.4%增加到17.1%(RR5.0)。结果表明，尿酸水平升高是整体死亡率的一个独立、显著的阳性相关因素，因此尿酸是影响冠心病患者死亡率的独立因子。其可能的机制是：在动脉粥样硬化斑块中尿酸结晶显著多于正常动脉管壁，血尿酸增高与动脉内膜增厚直接相关[7]促进动脉粥样硬化的形成和进展；尿酸在血液中的物理溶解度很低,尿酸升高时，尿酸盐容易析出，沉积于血管壁，引起局部炎症反应,损伤血管内皮，激活血小板和凝血过程,促进血小板的黏附和聚集[8]尿酸能促进低密度脂蛋白的氧化和脂质的过氧化；尿酸在嘌呤，黄嘌呤氧化过程生成氧自由基，从而参与炎症反应，促进动脉硬化的形成；高血尿酸浓度与许多传统的心血管危险因素包括高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖及胰岛素抵抗等相关联。这些疾病可以加速动脉粥样硬化，降低肾脏对UA的清除率，继发血尿酸水平升高形成恶性循环。

3 尿酸与高血压

尿酸与高血压间的关系首次由Mohamed在1870年提出。在以后的观察中发现未经治疗的高血压患者有25%～40%发展为高尿酸血症＞N6.5mg/dl(390μmol/L)[9]。Sundstrom等[10]报告Framingham3329例无高血压、心肌梗死、心力衰竭或痛风者，随访4年，校正年龄、性别、BMI、DM、烟酒、肌酐、蛋白尿及基础血压后，有36.1%的参试者为高血压前期,13.8%为高血压，高血压发病率随尿酸水平的升高而增加，血尿酸与血压变化呈正相关,尿酸每增加1个标准差,发生高血压危险度为1.17，血压进展危险度为1.11，对随访期没有使用降压药物的患者进一步分析显示,尿酸水平与4年后的收缩压和舒张压相关,认为尿酸是高血压发病及长期血压变化的独立预测因素。在伴有高尿酸血症的高血压患者与尿酸正常者相比其心脑血管的危险性增加3～5倍。在我国单纯收缩性高血压的老年患者其肌酐和尿酸与心血管疾病的死亡率有显著的相关性[11]。高血压患者尿酸增高可能是：过高的尿酸水平通过刺激[12]肾素--血管紧张素系统和诱导钠敏感性及神经型一氧化氮合成酶表达下调，使一氧化氮减少；高血压引起肾小动脉硬化和局部组织缺氧，使乳酸生成增多，乳酸对尿酸排泄有竞争性抑制作用，造成血清中尿酸潴留，而尿酸水平升高又可增强肾小管钠的重吸收功能，从而导致高血压；另外尿酸可以通过内皮细胞的增值引起内皮功能的紊乱和血小板黏附性和聚集性的增强。

4 尿酸和心衰

近年研究发现心力衰竭患者常伴有高尿酸血症。Anker等发现尿酸≥565μmol/L与心力衰竭死亡显著相关(RR7.14)，而肌酐、尿素氮、年龄均无相关，提示尿酸可能是反映心衰预后的指标之一。一些研究表明血尿酸是慢性心脏衰竭死亡率的一项独立的预测指标[13]陈章强等[14]测定100例心力衰竭患者治疗前后血清UA，分析UA水平与性别、年龄、病因、心功能分级、利尿剂的使用及肾功能关系，结果慢性心力衰竭患者血清UA浓度在不同病因和不同性别及年龄之间无明显差异,未用利尿剂和用利尿剂者UA、尿素氮、肌酐差异无显著性。但随心功能的恶化而升高，改善心功后尿酸水平明显下降。心衰患者尿酸的升高与尿酸的排泄减少和产生相关，尿酸产生过多和心肌受损的程度可能与黄嘌呤氧化酶的活性调节有关，黄嘌呤氧化酶是尿酸合成的关键酶也使自由基产生的主要因素之一。黄嘌呤氧化酶也可导致心肌的氧化受损尿酸是细胞受损时产生的内源性的危险因素。对心血管系统产生有害作用包括免疫细胞的受损，炎性反应的增强，肿瘤坏死因子释放的增加等。由于尿酸与心衰的相关性，降低尿酸水平是否对心衰患者有益目前还不确定。

5 尿酸与脑血管病

血尿酸水平与脑血管病的发生率和病死率有关,高尿酸血症与脑血管病之间存在线性关系[15]血尿酸水平越高，脑梗死发病率越高，对2型糖尿病患者研究发现，高尿酸血症是2型糖尿病患者脑卒中的强预报因子，其预报效应独立于其他危险因素NHANESⅢ研究[16]结果显示，血尿酸水平＞416.5μmol/L是脑卒中的独立危险因素，脑卒中患者伴高尿酸血症预示着预后差。Weir等[17]观察到在3731例住院脑卒中患者中，伴高尿酸血症组90d病死率明显高于正常尿酸组，血尿酸每升高99.96μmol/L，发生心脑血管疾病的危险性增加1.27倍，提示高尿酸血症与脑血管事件发生发展密切相关。Bos等在鹿特丹用8.4年的时间对4385名受试者追踪调查，研究其血尿酸水平与心肌梗死和脑梗死的关系，Cox比例风险模型分析结果表明与血清尿酸水平处于最低5分位数者相比，处于最高5分位数者的缺血性卒中的风险增高1.77倍，(95 CI1.10～2.83)；校正其他血管危险因素后，仅能轻微削弱这种关系因此血清尿酸水平升高是缺血性脑卒中的重要危险因素。

6 研究展望

在人类尿酸是主要的抗氧化剂，Waring等[18]通过随即双盲试验证实与相同剂量的维生素C相比尿酸有更大的抗氧化活性。尿酸可以清除体内60%的自由基，也是代谢应激中细胞内比较重要的自由基清除剂。最近有种假说认为尿酸的这种抗氧化的活性可能有助于防止衰老，减轻氧化应激，对心脑血管氧化有防止作用。然而很多流行病学和临床试验表明高尿酸血症是心脑血管疾病的危险因素在增强氧化应激的病理生理机制中重要作用。可能是一些情况下它的抗氧化活性被其促氧化活性和炎症反应超过。尿酸水平过低是一种营养不良的表现反过来使机体的免疫功能下降更易感染[19]。近期还有报道20尿酸与心血管事件的关系呈J型曲线，尿酸最低者抗氧化作用减弱，心血管事件反而增加；尿酸最高者，由于尿酸毒性作用，心血管事件也增多。

总之尿酸水平过高是心脑血管疾病的危险因素，通常与其它危险因素并存，互为因果，恶性循环加重冠心病的发生和发展，增加脑血管疾病的发生率。因此我们应该把尿酸作为心脑血管疾病的常规检查，应该适度的控制尿酸水平。

[1]Wallace KL,RiedelAA,JosePh-RjdgeN,etal. Inereasing Prevalence of gout and hyperuricemia over l0 years among older adults in a managed care population[J].J Rheurmatol,2004,31(8):1582.

[2]Ogura T,Matsuura K,Matsumoto Y etal.Recent trends o f hyperuricemia and obesity in Japanese male adolescents,1991through 2002[J].Metabolism,2004,53(4):448.

[3]Lin KC,Lin HY,Chou P Community based epidemiological study on hyperuricemia and gout in Kin Hu,Kinmen[J].Rheumatol,2000,27(4):1045-1050.

[4]张学顺,于文广,等.山东省海阳市社区居民高尿酸血症与痛风流行病学调查[J]中华全科医师杂志,2006,5(4):216-219.

[5]Short RA,Johnson RJ,Tuttle KR.Uric acid,microalbuminuria and cardiovascular events in high-risk patients.Am J Nephrol,2005,25:36-44.

[6]BickelC,Rupprecht HJ,Blankenbery S,et al.Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2002,89(1):12-1728.

[7]Iribarren C,Folsam AR,Eck feldt JH.etal Corrclates of uric acid and its association with asympatamatic carotid atherosclerosis the ARIC Study,A therosclerosis Risk in Communities Ann Epidemio j 1996,6331-340.

[8]Hoeg JM.Expanding and understanding risk factors for coronary heart disease[J].JAMA,1997,277(17):1387.

[9]Kinsey D,Walther R,Sise HS,Whitelaw G,Smithwick R.Incidence 400 hypertensive subjects.Circulation 1961;24:9723.

[10]Sundstrom J,Sullivan L D,Agostino R B,et al.Relation of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence.Hypertension,2005,45:28-33.

[11]Wang JG,Staessen JA,Fagard RH,Birkenhger WH,Gong L,Liu L.Prognostic significance of serum creatinine and uric acid in older Chinese patients with isolated systolic hypertension.Hypertension 2001;37:1069-74.

[12]Cappuccio FP,Strazzullo P,Farinaro E,et al.Uric acid metabolism and tubular sodium handling.Results from a population-based study[J].JAMA,1993,270(3):354-359.

[13]Strasak AM,Kelleher CC,Brant LJ,et al.VHM&PP Study Group. Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28,613 elderly women:a prospective 21-year follow-up study.Int J Cardiol Jan 29 2008.

[14]陈章强,洪浪,王洪,等.慢性心力衰竭患者血清尿酸水平的变化及其临床意义[J].江西医药,2006,41:480-481.

[15]Vigna GB,Bolzan M,Romagnoni F,et al.Lipids and other risk factors selected by discriminant analysis in symptomatic patients with supraaortic and peripheral atherosclerosis[J].Circulation,1992,85(6):2205-2211.

[16]Kanellis,Johnson RJ.Elevated uric acid and ischemic stroke:accumulating evidence that it is injurious and not neuroprotective[J].Stroke,2003,34(8):1956-1957.

[17]Weir CJ,Muir SW,WaltersMR,etal.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke[J].Stroke,2003,34(8):1951-1956.

[18]Waring WS,Webb DJ,Maxwell SR.Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers[J].J Cardiovasc Pharmacol,2001,38:365-371.

[19]Suliman ME,Johnson RJ,García-López E,et al.J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD[J].Am J Kidney Dis,2006,48:761-71.

[20]Hsu SP,Pai MF,Peng YS,Chiang CK,Ho TI,Hung KY.Serum uric acid levels show a'J-shaped'association with all-cause mortality in haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19:457-62.