CXC趋化因子受体2与肿瘤血管形成

冯敬飞,李 芳

(1.大连医科大学 七年制临床医学专业，辽宁 大连 116044；2.大连医科大学 免疫教研室，辽宁 大连 116044)

1863年，Virchow在描述肿瘤时，注意到恶性肿瘤组织血管增多，结构异常，而且新生血管多集中于肿瘤边缘。1945年，Algire提出了“肿瘤血管形成”这一名词。1966年，Warren、Shubik研究了移植于仓鼠颊囊中的人黑色素瘤的血管形成的模式和超微结构，发现肿瘤周围出现了大量的新生血管。1971年，Folkman首次明确提出了肿瘤血管形成对肿瘤生长转移的重要意义。近30年以来，研究人员围绕肿瘤血管形成进行了大量的实验研究，相继发现了血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、白介素8(CXCL8)、促血管生成素(Ang)等一系列的肿瘤血管生成促进因子及其相关受体。其中，CXC趋化因子受体2(CXC chemokine receptor 2，CXCR2)及其配体便是近几年抗肿瘤相关研究的热点之一。

1 CXCR2与其配体的作用机制

CXC趋化因子根据该家族CK第一个Cys前是否有ELR(glutamic acid-leucine-arginine,谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)结构，分为：ELR+-CXC趋化因子和ELR--CXC趋化因子。ELR+-CXC趋化因子主要有：CXCL8、Gro α/β/γ、ENA-78、NAP-2等，这类趋化因子具有促血管生成的作用，且其受体均为CXCR2；ELR--CXC趋化因子主要表现为抑制血管生成[1]。

趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能的GTP-蛋白偶连的跨膜受体(GPCR)，通常表达于免疫细胞、内皮细胞等细胞膜上。分子由约330个氨基酸组成。7个跨膜区将分子分成细胞外自由的N-端、3个细胞外环、3个细胞内环和C-端几个部分。胞内第二环是与异三聚体G蛋白偶连的部位，有特征的天门冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒(DRY box)氨基酸序列[2]。G蛋白由αβγ三个亚单位组成，βγ亚单位通常形成紧密的二聚体，共同发挥作用。不同G蛋白结构上的差别，主要表现在α亚单位上，α亚单位的多样性实现了G 蛋白对多种功能的调节。不同的α亚单位都有GTP结合位点和GTP酶活性，当外环境中不存在趋化因子等激动剂时，G蛋白的三个亚单位呈聚合状态，α亚单位与GDP结合，当趋化因子与受体结合时，GTP取代GDP，与α亚单位结合，同时形成游离的βγ二聚体，分别活化下游效应物[3]。当配体与CXCR2结合时，GTP取代GDP，与α亚单位结合，同时形成游离的βγ二聚体，βγ二聚体活化两条主要信号传导途径中的酶：磷脂酶Cβ2、β3和肌醇磷脂-3激酶。PLC活化后，水解细胞膜上磷酸肌醇酯，产生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DAG)，三磷酸肌醇促使胞内储存钙的释放，引起胞内钙离子浓度的快速升高，甘油二脂活化PKC。PI-3K活化后，快速产生大量的3，4，5-三磷酸激醇，活化蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)。近来研究表明：βγ亚单位二聚体还能导致MAP激酶的活化；而α亚单位的作用不仅是通过与GTP或GDP的结合调控βγ亚单位二聚体而发挥间接作用，还能通过活化酪氨酸激酶而发挥作用。当GTP水解后，GαGDP与βγ二聚体重新结合，结束信号转导过程[4-6]。

2 CXCR2与肿瘤血管形成之间的关系

肿瘤血管形成是恶性肿瘤生长和侵袭的先决条件，能否与机体之间建立有效的血流通道是肿瘤生长和侵袭的关键环节。微小的肿瘤可以依靠其微环境中的原有血管维持其血供，当肿瘤组织生长直径超过了2～3 mm时，肿瘤就需要建立自己的新的血液通道来满足自身的生长需要[7]。

在肿瘤的发展演进过程中，肿瘤血管形成与肿瘤演进并不是相互独立的，而是存在着相互促进的关系。一方面，肿瘤细胞通过分泌某些特异性因子，引发周围新血管的形成，并深入到肿瘤组织中；另一方面，形成的血管对肿瘤的生长具有支持、营养以及利于其远处转移的作用[8]。

研究表明，阻断CXCR2可以引起肿瘤组织的坏死，这种坏死与血管形成和旁分泌的减弱表现出一致性，且发现在肺癌、胰腺癌、人恶性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等癌组织中CXCR2及CXCL8明显高表达[9]。CXCR2在多种肿瘤组织中的高表达提示：CXCR2介导的促肿瘤血管生成的作用在各种肿瘤的发生、发展、转移等过程中可能具有一致性。

2.1 CXCR2与肺癌

Jesu′s Sa′nchez等[10]对其建立的小鼠左肺动脉栓塞的模型进行了研究。他们用CXCR2的中和抗体(anti-CXCR2 Ab)分别处理了C57BL/6、BALB/c两种品系的小鼠并作为实验组，然后分别用羊血清处理同样两种小鼠为对照组。研究结果显示，与对照组相比，实验组小鼠实施LPAL 14 d后缺血的左肺的血液灌注量减少了约67%，这说明了CXCR2中和抗体强大的抑制作用，并间接证实了CXCR2在新血管形成过程中起到的重要作用。Adlah Sukkar等[11]也通过实验证实了CXCR2在慢性肺缺血支气管血管生成过程中的重要性，他们发现，在大鼠LPAL早期，CXC趋化因子CINC-3表达上调，抑制其受体CXCR2则抑制新生血管的生成。而且这种慢性肺缺血大鼠模型的支气管血管变化与人体实验对象的观察结果是平行的。另外，在小鼠的肺癌模型中，CXCR2(-/-)小鼠与CXCR2(+/+)小鼠相比，肿瘤相关的新血管生成以及肿瘤的转移得到了明显的抑制[12]。

2.2 CXCR2与胰腺癌

Yoichi Matsuo等[13]对CXCR2在胰腺癌新血管形成过程中的作用进行了研究。他们分别从胰腺癌患者和正常人的胰腺组织取得分泌物，分析其上清，发现胰腺癌患者胰腺组织分泌物中的ELR+-CXC类趋化因子浓度明显增高，并具有统计学意义。然后他们又利用anti-CXCR2 Ab处理原位胰腺癌裸鼠模型，与对照组相比，实验组小鼠肿瘤的体积、Ki-67增殖指数、VIII+因子血管密度等实验数据明显低于对照组，差异具有统计学意义。他们最终认为ELR+-CXC类趋化因子在胰腺癌中的高表达是重要的、特征性的，阻断其相应受体CXCR2明显的抑制了胰腺癌组织的新血管形成，因此，CXCR2可以作为抗胰腺癌药物的一个新的靶点。Farah Hussain等[14]也发现了CXCR2及其配体在胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤中的高表达，并认为CXCR2介导的信号转导作用在调节肿瘤生物学行为方面有着重要作用。

2.3 CXCR2与人恶性黑色素瘤

近年来，关于人恶性黑色素瘤的研究日益增多，发现它的发生、发展及转移与CXCR2之间存在密切的联系。Chiara Gabellini等[15]对CXCL8及其受体CXCR1、CXCR2在人恶性黑色素瘤的增殖、迁移、侵袭、血管形成过程中的作用进行了研究，他们发现CXCL8、低氧可以促进肿瘤细胞的转移，而且CXCL8的两种受体在肿瘤的血管形成过程中扮演了重要的角色，特别是CXCR2在CXCL8介导的人恶性黑色素瘤的侵袭和迁移过程中起着重要的作用。Seema Singh等[16]通过对CXCR(-/-)裸鼠体内人恶性黑色素瘤肿瘤组织生长情况的观察，发现肿瘤组织的生长及肺转移明显得到了抑制，证明了CXCR2介导的肿瘤血管形成过程在肿瘤生长和转移过程中的重要性。

2.4 CXCR2与其他肿瘤

Christina Bendrik等[17]研究认为CXCR2及其配体与乳腺癌的肿瘤血管形成、易转移、预后差有很大的关系，而且认为乳腺癌组织中的CXCL8等CXCR2配体的分泌受到雌二醇的影响。Angela Seaton等[18]通过组织活检证明了CXCR2及其配体在前列腺癌患者癌细胞中的表达明显高于其在正常人上皮细胞中的表达，这与先前报道的CXCL8在小鼠前列腺癌血管形成、致肿瘤性以及淋巴结转移等过程中起重要作用的结果较一致。Marco Erreni等[19]通过外科结肠癌组织样本与正常组织样本的对比分析发现，CXCR2是结肠癌组织样本中几种显著高表达的细胞因子受体之一，且CXCL8mRNA的表达量与骨桥蛋白显著相关，而这种蛋白也具有促血管形成的作用。Koji Harada等[20]在人口腔鳞状细胞癌治疗的研究中也涉及了CXCL8相关的血管形成抑制现象。

3 结 语

CXCR2及其配体在各种肿瘤血管形成中起到重要作用，而且其在各种肿瘤血管生成过程中的作用具有一致性。近年来，有关抑制肿瘤血管生成的靶向治疗已经成为人们关注的热点，肿瘤血管生成过程中的每一个环节都可能成为肿瘤治疗的靶点，特别是针对CXCR2的靶向治疗。与传统的抗肿瘤放化疗相比，采用靶向抑制肿瘤血管生成的药物进行治疗，具有低毒、广谱及不易产生耐药性的优点。若与传统的化疗药物联合使用，可进一步增强疗效，且可减少放化疗的剂量，增强治疗效果，抗肿瘤血管生成的靶向治疗已经成为一个非常有潜力的治疗手段[21]。Yihai Cao等[22]认为，在不久的将来，抗肿瘤血管生成药物在某些肿瘤疾病的治疗中可能会颠覆传统的标准治疗方案，并发挥不可忽视的的作用。

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