浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展

李富博，李青山

(1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院）

浅表性膀胱癌灌注治疗研究进展

李富博1，李青山2△

(1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院）

膀胱肿瘤;灌注;化疗

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，85%的原发膀胱癌属于非肌层浸润性膀胱癌，又称浅表性膀胱癌(superficial bladder cancer,SBC)。大多数SBC可经尿道膀胱肿瘤电切术(Transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT）治愈，但术后3-5年内复发率高达50%-70%。膀胱内灌注疗法是将化学抗癌药物或免疫制剂直接注入膀胱内进行的化疗和免疫治疗，是减少浅表性膀胱癌TURBT术后复发的有效措施，但仍有10%-15%的浅表性膀胱癌患者最终发展成浸润型肿瘤或发生远处转移。如何控制复发，提高膀胱灌注疗效是临床治疗关注的焦点，现将膀胱灌注治疗的研究现状综述如下。

1 术后单药灌注化疗

TURBT术后3个月是肿瘤复发高峰期，术后即刻灌注化疗药物复发率可降低39%[1]。因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后，可以不再继续进行膀胱灌注治疗。对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4-8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6-12个月。膀胱灌注化疗常用药物包括丝裂霉素、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、羟喜树碱、吉西他滨等，丝裂霉素的常用剂量为20-60mg，吡柔比星为30mg，羟喜树碱为10-20mg。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关。

1.1 丝裂霉素(MMC) MMC是从头状链霉素菌培养液中分离得到的一种抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药物，但对肿瘤细胞的G1期最敏感。MMC可与细胞的DNA双螺旋形成交联，抑制DNA复制，并使DNA解聚，从而抑制肿瘤细胞分裂。MMC在我国应用较广，是已报道的获得肿瘤完全缓解率最高的灌注化疗药[2]。该药分子量大，膀胱灌注吸收少，这使局部反应和全身反应相对较轻，但灌注同时，可刺激膀胱及尿道，引起化学性膀胱炎、膀胱萎缩和血尿。董建国等人[3]观察MMC和噻替哌预防浅表性膀胱癌术后复发的远期疗效，认为两药均可有效减少肿瘤复发率，但从肿瘤复发总次数上比较，MMC的疗效优于噻替哌。对于保留膀胱的浅表性膀胱癌患者，术后即刻给予MMC30mg灌注，术后第一年，MMC组复发率仅3.2%，对照组(未经进一步治疗）为18.7%，而且每年的复发率MMC组均低于对照组[4]。该实验证实，术后即刻灌注低剂量MMC可代替长期灌注化疗药物，或单纯观察来减少肿瘤复发，并缩短维护的时间。MMC因副作用小，来源方便，是基层医院膀胱癌术后灌注的理想用药。

1.2 吡柔比星(THP） THP是1979年梅泽滨夫(Hamao Umezawa）等人发现的新型半合成蒽环类抗肿瘤抗生素，其分子量为664.1D。THP的作用机制是在体内迅速透过癌细胞膜，抑制DNA聚合酶进而抑制DNA复制和转录，使癌细胞不能从G2期进入M期，从而导致肿瘤细胞死亡。用THP进行膀胱灌注时，可出现尿频、尿痛、血尿，甚至膀胱萎缩。但THP引起的心脏毒性、骨髓抑制作用较其他化疗药物低[5]，且其半衰期短，肿瘤细胞摄取迅速，能在细胞内保持较高浓度。李东等[6]通过培养浅表性膀胱癌体外原代细胞，比较五种化疗药(表阿霉素、HCPT、MMC、THP、盐酸米托蒽醌）的敏感性，发现22/30例对THP最敏感，根据药物敏感实验对浅表性膀胱肿瘤行灌注治疗，认为THP对预防膀胱肿瘤复发有较好效果，并强调不同个体对化疗药物的敏感性在膀胱灌注治疗和预防复发方面的重要作用。李奋勇[7]将225例浅表性膀胱肿瘤患者分三组进行膀胱灌注，比较THP、MMC、BCG的疗效及副作用。THP组复发率18.46%，BCG组38.64%，MMC组58.25%。三种药物不良反应均有膀胱刺激症状和血尿，BCG组发生率最高，MMC组最低。故认为THP预防膀胱癌术后复发疗效满意，患者耐受性好，副作用较少，但仍需注意血尿等不良反应，并提出预防膀胱肿瘤复发应考虑联合药物的膀胱灌注。

1.3 羟基喜树碱(HCPT） HCPT是细胞毒性药，抗瘤谱广，毒性较小。主要作用于S期细胞，通过抑制DNA拓扑异构酶I，而使DNA不能复制，造成DNA链破坏，引起细胞死亡。该药是从我国中草药植物喜树提取出的新抗癌药物，它是目前唯一能够选择性抑制DNA拓扑异构酶l(Topol I)的抗癌药。因其分子质量为364.34，基本不被膀胱粘膜吸收，因此全身反应也轻微。10-HCPT对人膀胱癌细胞系(BT5637）具有显著杀伤和抑制生长作用，与BCG和MMC相比，10-HCPT出现的血尿、膀胱刺激症状较少和较轻。蒋晓明等[8]对HCPT与MMC膀胱灌注预防膀胱癌术后复发进行比较，42例患者中，术后2年肿瘤复发:HCPT组为6例(14.3%），MMC组为14例(35.0%）;不良反应HCPT是7例(16.7%），MMC组是15例(37.5%），两组比较均有统计学意义。认为HCPT的疗效优于MMC，且不良反应少，患者耐受性好，可作为临床一线用药。张宇[9]通过观察THP、HCPT和MMC三种药物的安全性，发现MMC组尿路刺激征状发生率高于其它两种药物组，并肯定了HCPT作为临床用药的价值。

1.4 吉西他滨(Gemcitabine） 吉西他滨属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要杀伤处于S期(DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程，并阻止DNA的合成。吉西他滨分子量为299D，较常用的膀胱灌注化疗药物分子量小，治疗累及粘膜层的膀胱肿瘤效果好，全身副反应相对轻。对于中度风险的浅表性膀胱癌灌注吉西他滨时，完全缓解率多达56%[10]，对于高风险的浅表性膀胱癌疗效尚在研究中。此外，有学者[11]发现，对于膀胱灌注卡介苗不能耐受的患者，膀胱内灌注吉西他滨已显示出明显优势。

对于单一化疗药灌注疗法，除了上述药物，还有Toll样受体7激动剂imiquimod[12]、MMC衍生物Apaziquone[13]、紫杉醇明胶纳米粒子[14]等药物也用于膀胱灌注治疗。尽管取得较好的疗效，但因样本例数少，随访时间短，一些药物还处于临床试验阶段。

2 术后灌注卡介苗(BCG）

BCG是一种减毒牛型结核分支杆菌疫苗，最早用于预防结核感染及加强对结核杆菌的特异性免疫。Morales等人1976年首先将BCG用于浅表性膀胱癌的术后灌注治疗，取得了令人满意的效果。大量的随机前瞻性研究证明，BCG不仅可以预防肿瘤复发，还可减少肿瘤进展风险以及降低死亡率，尤其是对于丝裂霉素、塞替哌治疗后复发者，BCG仍显示有效。Okamura等[15]在213例浅表性移行细胞癌的病人中应用不同剂量BCG灌注治疗后认为，BCG在预防浅表性膀胱癌的复发方面是首选药物。Bohle等[16]通过更大样本随机对照研究发现，BCG维持治疗组(1277例)肿瘤进展发生率也较MMC组(1133例)明显低。可见，BCG预防肿瘤复发作用要强于化疗药物，且BCG对抑制肿瘤的进展也有一定效果，但其不良反应则较化学药物更显著。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量(120-150mg);BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量(60-75mg)。BCG灌注一般在TURBT术后2周开始，需维持BCG灌注1-3年。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等。Chade等[17]开发了重组BCG-S1PT株，它比卡介苗能诱导更强的细胞免疫反应，通过调节膀胱肿瘤坏死因子-α和IL-10的表达，以增加其抗癌活性。

3 联合灌注疗法

长期随访资料显示，单独应用药物行膀胱内灌注化疗，对于低危SBC，单一即刻灌注化疗即可;而对于中高危SBC，由于灌注化疗仅能降低肿瘤的复发率，不能阻止肿瘤的进展。肿瘤细胞对药物耐药具有不确定性等因素，因此，很难找到一种理想的化疗药物来彻底根治肿瘤。联合灌注化疗是提高疗效的常用方法，旨在取得多种药物杀伤癌细胞的协同作用，减少或延缓耐药性的出现，分散毒性出现的时间及靶器官，使毒性不增加或降低，并通过不同化学药物作用于肿瘤细胞增殖的不同时期，从而提高治疗效果。

3.1 联合灌注化疗 MMC和ADM都是膀胱内灌注治疗膀胱癌的有效药物。MMC的作用是抑制DNA复制，使DNA解聚，抑制G1期细胞分裂，同时抑制S/G2期细胞的细胞周期转化，导致S/G2期细胞增加。而ADM是抑制DNA和RNA合成，且对S/G2期细胞有更高的细胞毒性。因此，在MMC灌注时交替地给予ADM，能期望产生比两种药物单独给药时的更高疗效。有报道显示，这种交替用药治疗膀胱原位癌的治愈率达74%，在防止肿瘤进展和提高生存率方面，优于单独应用BCG及单独使用ADM，或MMC。

3.2 灌注化疗联合免疫制剂 近年来，有关化疗联合免疫治疗的报道逐渐增多，BCG、IL-2和MMC在体外联合应用时，对膀胱肿瘤细胞株的毒性作用明显增强，交替膀胱灌注时具有协同抗肿瘤作用。一方面通过直接或间接作用杀伤肿瘤细胞，另一方面提高了机体免疫功能，增强了抗肿瘤能力。苏怀庆等[18]对86例浅表性膀胱癌患者术后给予MMC和BCG交替灌注，平均随访4.8年，肿瘤复发率为8.1%，联合用药优于单独应用MMC或BCG。杨军[19]的研究报道中提出，沙培林联合羟基喜树碱膀胱灌注治疗与单药比较，随访18个月后，联合应用组无复发，沙培林组复发率7.14%(3/42)，HCPT组复发率10.00%(5/50)，三组均无严重不良反应和并发症。故认为联合应用沙培林、HCPT疗效优于单独应用，预防复发疗效好，不良反应不明显，有较高临床应用价值。免疫化学疗法在降低肿瘤复发率和延长无病生存率方面，优于单用免疫药物或单用化疗药物。

联合应用不同作用机制的化疗和免疫治疗，其抗癌效应应有协调作用。Meta分析结果显示，对于Ta和Tl期表浅性膀胱癌，卡介苗联合化疗药物交替膀胱灌注与单用卡介苗膀胱灌注相比，能有效预防TURBT术后复发。其原因可能为卡介苗和化疗药物交替膀胱灌注产生的协同作用:①BCG产生免疫效应的初始关键点在于BCG要能有效地粘附在膀胱上皮，而这一作用的产生则需要BCG上的粘着斑与膀胱上皮基底膜上的纤维粘连蛋白互相结合[20]。若化疗药物先于卡介苗行交替膀胱灌注，则化疗药物在膀胱上皮产生的炎症使膀胱上皮破解，从而于基底膜上暴露出更多的纤维蛋白粘着点，使BCG能更有效的粘附，产生其抗肿瘤效应。②若卡介苗先于化疗药物行交替膀胱灌注，BCG在膀胱上皮所产生的炎症也利于化疗药物粘附于膀胱上皮并渗透，从而发挥更有效的抗肿瘤效应。王彪等[21]序联灌注MMC与BCG预防浅表性膀胱癌的复发，

42例中3例发生复发，复发率7.14%，与Lamm的结论比较，复发率明显降低。卡介苗联合化疗药物交替膀胱灌注与单用卡介苗膀肮灌注相比，对于Ta和TI期表浅性膀胱癌，能更有效地降低TURBT术后肿瘤复发率。

3.3 灌注化疗联合粘膜粘附剂 膀胱灌注抗癌药是治疗浅表性膀胱癌、预防肿瘤复发的有效局部化疗方法。传统的方法几乎都是膀胱灌注抗癌药水溶液，这种水溶药剂很快随尿液排出，因此，不仅需要反复多次、大剂量灌注，从而发生膀胱刺激征、血尿、膀胱萎缩等副作用，而且易产生耐药性，疗效较差。为解决上述问题，有人提出使用粘膜粘附性抗癌药。HPC是一种广泛应用于食品和药品制作的辅料，已经证实可安全用于人类。HPC在水中溶解膨胀为胶体易粘附于粘膜而缓慢排出，故称为粘膜粘附剂和缓释剂。宋晓东等[22]人研究认为，HPC的粘膜粘附作用可使MMC在尿液里的t1/2延长4.7倍，单次灌注即可发现肿瘤坏死明显，疗效显著。

4 其它

电疗联合化疗治疗膀胱癌的研究正处于体外试验阶段，二者联合可提高化疗疗效，其可能机制:一是增加化疗药向肿瘤细胞和组织内的转运，一是提高机体免疫力。局部电疗与化疗有很好的应用前景，临床应用有待进一步研究。磁化疗作为一种新兴的防止膀胱肿瘤术后复发和减少化疗药物的毒副作用技术手段，已广泛运用于临床。化学药物常以磁化溶液和磁微球的形式用于膀胱内灌注，在外磁场的诱导下，磁微球滞留于肿瘤区，持续缓慢释放药物，从而选择性杀伤或抑制肿瘤细胞。汪芬妹等[23]运用化疗联合热疗的方法治疗膀胱癌，将72例膀胱癌术后的患者分别给予吡柔比星单药灌注、吡柔比星联合热疗治疗。单纯化疗组复发率36.7%，化热疗联合组为4.17%。因此，设计出较合理的联合方案比单独应用化学药物或免疫制剂能更好的改善机体免疫状态，提高机体对免疫反应的应答，在促进肿瘤细胞的破坏方面，有着较好的疗效。

5 问题与展望

TURBT后立即行膀胱灌注化疗，作为一线治疗方案适用于所有SBC病人，并且这对于低危SBC病人已经足够。对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗6-12个月。对于化疗失败和高危SBC病人，尽管BCG有更多的毒性反应，但在减少此类病人的复发率、降低其进展风险上优于化疗，因而应行BCG治疗。对于BCG治疗失败的病人，可考虑BCG联合治疗或物理辅助治疗。目前，临床上用于膀胱灌注的药物很多，方案各异，在随访中可降低肿瘤短期复发率，但在长期随访中并未取得显著疗效，而且这类药物同样会引起相关的毒副作用。尽管新的药物不断涌现，由于临床资料缺乏及随访时间有限，在确定远期疗效方面尚待进一步的研究。

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1004-6879(2010）04-0432-04

2010-05-23）

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