抗肿瘤药物的不良反应及防治措施

孙静，韩文志*，柳燕（.吉林大学第二医院，吉林长春00；.吉林大学口腔医院，吉林长春00；.吉林大学第四医院，吉林长春004）

抗肿瘤药物的不良反应及防治措施

孙静1，韩文志2*，柳燕3
（1.吉林大学第二医院，吉林长春130021；2.吉林大学口腔医院，吉林长春130021；3.吉林大学第四医院，吉林长春130041）

抗肿瘤药物在临床应用中存在一定的不良反应，可采取有效防治措施，尽量减少其发生并降低其严重程度，提高肿瘤患者用药的耐受性和治疗依从性，改善患者生活质量，增强肿瘤化疗效果。随着肿瘤靶向治疗研究的深入，将会使抗肿瘤药物尽可能减少对人体正常组织的损伤，有选择性地作用于肿瘤细胞，从而发挥最大的抗肿瘤效应。

抗肿瘤药物；不良反应；防治措施

肿瘤化学治疗是现阶段肿瘤治疗最重要、最有效的方法之一。随着医疗水平的不断提高和抗肿瘤新药的不断出现，肿瘤化疗取得了喜人成效，然而由于抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏或仅有较低选择性，在杀伤肿瘤细胞同时，对正常的组织和细胞也有损害，不可避免地产生一些不良反应。抗肿瘤药物的不良反应不仅严重影响患者的生活质量，还限制肿瘤化疗的用药剂量和疗程，影响疗效，因此在一定程度上又制约了肿瘤化疗的应用和发展。不良反应是在正常剂量下用药产生的，虽不可避免，但是可以预见和防治。

1 骨髓抑制不良反应

应用抑制骨髓的抗肿瘤药物时，应严格掌握适应证，对造血功能低下或既往化疗放疗出现过白细胞及血小板低下者，应禁用或慎用。用药前后要进行血常规检查，每次化疗前要求白细胞计数（WBC）大于3.5 ×109／L，血小板计数（PLT）大于80×109／L，治疗过程中每周检测血常规1次。由于白细胞减少出现较早，所以要密切检测白细胞计数变化，原则上若白细胞计数小于2×109L时，应及时进行保护性隔离并给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）、重组人巨噬细胞集落刺激因子（CSF-GM）。但这需停药而影响化疗疗程的如期进行，因此在化疗药物给药结束后24～48 h既开始给予重组人粒细胞集落刺激因子，可以预防白细胞减少症的发生，保证化疗的顺利进行。若出现严重的骨髓抑制（白细胞计数小于1×109L）时，应及时入住层流病房，给予广谱抗菌药物预防感染，并适当给予免疫增强剂（如甘露聚糖肽），以提高患者机体免疫力。血小板减少时要密切检测血小板计数变化，同时注意患者的出血症状。血小板计数低于20 ×109L时，有必要给予重组人白细胞介素-Ⅱ（rhIL-Ⅱ），以预防患者因血小板减少而引起的出血，该药是目前治疗化疗导致血小板减少症唯一有效的药物。发现出血症状时可大剂量应用止血药、激素或输注血小板。

2 消化系统不良反应

以恶心、呕吐为例，是为抗肿瘤药物引起的消化系统最常见的不良反应，用药数分钟或数小时内即可出现，其发生率达80%～90%。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱和体重减轻，从而削弱患者对化疗药物的耐受性使患者拒绝化疗，所以临床对抗肿瘤药物化疗所致的恶心、呕吐的治疗对策日见重视［1］。

由于肿瘤化疗所采用的用药方案、剂量不同，引起恶心、呕吐的情况与程度也不同，因此一般采用联合用药防治抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐。常用的止吐方案：（1）5-HT3受体拮抗剂＋甲氧氯普胺＋地塞米松方案。此联合用药方案已成为首选的止吐方案。（2）甲氧氯普胺＋苯海拉明＋地塞米松＋地西泮方案。

在临床上，止吐药应根据化疗药物剂量及患者反应程度酌情灵活运用，如对接受铂类及其他高、中度致吐风险抗肿瘤药物化疗的患者，宜首选雷莫司琼、托烷司琼等新型强效的5-HT3受体拮抗剂；对接受非铂类及低度致吐风险抗肿瘤药物化疗的患者，宜首选昂丹司琼等低价位的药物，进而达到合理、经济的使用止吐药物，有效防治抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐等不良反应。

3 心脏毒性不良反应

抗肿瘤药物类型多，结构差异大，导致继发性心脏功能损害的机制比较复杂。蒽环类抗肿瘤药物、环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、长春新碱、紫杉醇等常用化疗药物都可以引起不同程度的心脏毒性。

蒽环类抗肿瘤药物致心脏毒性的表现最为突出，已经成为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题。其机制是因药物在体内被还原为半醌，再与氧反应致氧自由基生成增加，致使心肌线粒体膜发生脂质过氧化，破坏心肌细胞膜结构和功能有关；另外，可能药物与细胞内的铁生成蒽环—铁螯和物，刺激机体产生有毒性的羟基或其他氧自由基，两种作用共同导致了心脏毒性［2］。多柔比星（阿霉素）用药早期可出现心律失常、窦性心动过速、心功能紊乱和心肌肥大等症状；长期用药容易引起剂量依赖性的充血性心力衰竭，表现为各种心律不齐，心室功能明显受损。该药已渐被心脏毒性相对较小的药物如表柔比星、吡柔比星等代替。

氟尿嘧啶心脏毒性发生机制是由于该药的致冠状血管痉挛作用。临床表现为心肌缺血综合征，患者在连续输注过程中出现心绞痛、心脏节律异常，严重者可引起心肌梗死和心源性休克。此症状是可逆的，常在停药后和应用抗缺血药物如钙拮抗剂或硝酸盐后缓解。对已经发生相关心脏毒性的患者如需再次用药，应密切监测患者的心电图变化。

尽管抗肿瘤药物的心脏毒性表现多样，部分后果严重，但是，只要临床医生注意用药前对患者的心脏功能进行评估，严格掌握其适应症，控制给药剂量，治疗过程中进行心血管功能的监测并采取相应的预防措施，化疗过程还是可以顺利进行的。

4 呼吸系统不良反应

抗肿瘤药物引起呼吸系统的不良反应以博来霉素最为严重，表现为肺炎样病变及肺纤维化；且呈剂量依赖性，发生率约为2%～40%，死亡率高达50%。博来霉素导致的肺纤维化可能与其引起肺上皮细胞凋亡有关，临床表现为原因不明的咳嗽、气急，肺底出现干湿罗音，X线片自两肋隔角出现细小网状及结节阴影。甲氨蝶呤常引起过敏性肺炎，其发生与剂量无关，通常急性起病，停药可消退，激素治疗有效。其他可引起肺毒性的抗肿瘤药物还有环磷酰胺、白消安、亚硝脲类等。

此类毒性反应尚缺乏肯定有效的治疗手段，因此，用药前应对患者的综合情况进行全面评估，严格掌握相关药物的剂量、疗程、禁忌症，必要时进行血药浓度监测（博来霉素的累积剂量应限制在300 mg／m2以下）。目前临床应对措施主要是立即停药，应用皮质类固醇激素抑制纤维母细胞的活性，减少液体的渗出，控制纤维化的发生、发展，缓解呼吸困难等症状，同时配合应用有效的抗菌药物预防感染，低剂量氧气吸入可改善临床症状。也可辅以益气养阴、活血化瘀为主的中药治疗。

5 神经毒性不良反应

抗肿瘤药物中以长春碱类神经毒性较大，顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、紫杉醇类也可以引起一定的神经毒性，主要包括外周神经病变和中枢神经系统病变。外周神经病变表现为足趾麻木、感觉异常、腱反射减弱或消失、外周神经炎等。中枢神经系统病变虽少见，但较严重，可危机生命或遗留严重后遗症，表现为惊厥、癫痫样发作、意识模糊、共济失调、瘫痪和痴呆等症状。临床上主要应用维生素B1、维生素B12、甲钴胺等药物预防抗肿瘤药物的神经毒性，特殊地亚甲兰可预防异环磷酰胺的神经毒性；干扰素具有降低、延迟和预防顺铂引起的神经毒性作用；神经生长因子可减少或逆转紫杉醇的神经毒性。

6 泌尿系统不良反应

抗肿瘤药物引起泌尿系统的不良反应主要包括对尿道刺激和肾实质的损害。异环磷酰胺、环磷酰胺的代谢物丙烯醛经尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。因此，在使用大剂量异环磷酰胺、环磷酰胺的同时应使用巯乙环酸钠（美司钠），后者能转化成游离巯基而与丙烯醛结合并以无毒物排出。顺铂在肾脏的蓄积和排泄量均高于其他器官，可损害近曲小管和与远曲小管，出现蛋白尿和管型尿，用药前后进行充分水化，促进药物的排泄，以降低顺铂的毒性。卡铂制剂中含甘露醇，且较少在肾脏潴留，可不必水化。甲氨蝶呤亦采用大量水化和尿液碱化处理减低毒性。亚硝基脲类（如卡莫司汀）应用时可通过严格限制药物剂量来降低毒性。氨磷汀可以作为首选药物，有效减轻抗肿瘤药物所致的肾毒性。

7 其他不良反应

如抗肿瘤药物的过敏反应发生率为5%～15%，常表现为皮疹和药物热［3］。还有抗肿瘤药物多数会损害头皮毛囊细胞，导致毛囊内增殖较快的细胞死亡，引起不同程度的脱发。化疗期间可嘱患者待冰帽冷却头皮，使局部血管痉挛，减少药物在该部位的分布。对此脱发现象，患者均有心理准备，一般停止化疗后，头发仍可再生［4］。

8 结语

综上所述，尽管抗肿瘤药物在临床应用中存在一定的不良反应，但可以采取有效的防治措施，尽量减少其发生并降低其严重程度，提高肿瘤患者用药的耐受性和治疗依从性，改善患者生活质量，增强肿瘤化疗效果。随着肿瘤靶向治疗研究的深入，将会使抗肿瘤药物尽可能减少对人体正常组织的损伤，有选择性地作用于肿瘤细胞，从而发挥最大的抗肿瘤效应。

［1］魏立强.ASCO更新肿瘤患者止吐药应用指南［J］.中国医学论坛报，2006-08-03.

［2］徐淑云.中华临床药物学［M］.北京：人民卫生出版社，2003：1443-1448.

［3］陈喆，梅丹，汤志强.口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施［J］.中国新药杂志，2009，18（18）：1807-1810.

［4］刘欣.化疗药物所致的内分泌紊乱［J］.中国癌症杂志，2007，17（8）：366-369.

R285.1

A

1007－4813（2010）05－0767－02

2010－07－01）

孙静（1963－），女，副主任药师。研究方向：临床药学。

*通信作者：韩文志，男，主任药师，Tel：0431-88796019，E-mail：SX6009＠yahoo.com.cn