Galectin-3 与消化道肿瘤

赵红莲,申兴斌,王小玲

(1.承德医学院附属医院,河北承德 067000;2.河北医科大学附属第四医院）

Galectin-3 与消化道肿瘤

赵红莲1,申兴斌1,王小玲2△

(1.承德医学院附属医院,河北承德 067000;2.河北医科大学附属第四医院）

Galectin-3;消化系统肿瘤;防治

消化系统肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，包括食管癌、胃癌、结直肠癌及原发性肝癌等在内的消化系统肿瘤在我国有逐年上升趋势，严重危害人民生命健康，是我国肿瘤防治的重点和难点[1]。Galectin-3是半乳糖凝集素家族的重要一员，广泛表达于正常组织和肿瘤组织中，参与多种生理和病理过程，包括细胞生长和分化、细胞凋亡、细胞粘附及新生血管形成和肿瘤浸润和转移等，是目前研究恶性肿瘤转移和浸润的热点，本文就Galectin-3与消化道肿瘤的关系做一综述。

1 Galectin-3的结构

哺乳动物的半乳凝素以阿拉伯数字顺序命名，目前已经发现了15个成员。Galectin3是一种细胞内和细胞外凝集素，已知与细胞表面基质的糖蛋白相互作用。Galectin-3相对分子质量约31×10，它包括三个结合域:NH2末端结合域，一个糖结构识别域和一个特有的富含甘氨酸、脯氨酸和酪氨酸重复序列的结构域。NH2末端结合域包括控制细胞靶向的12个氨基酸残基，为与具有糖轭合物的细胞表面结合时发挥多种功能所必需。羧基末端的糖结合域可被胰蛋白酶裂解为包含140个氨基酸残基的糖结构识别域，这是作为Galectin-3标志的分子结构。Galectin-3主要定位于细胞质，也表达与细胞核、细胞表面和细胞外，通过与其相应配体相互作用发挥多种效应[2]。

2 Galectin-3的功能

2.1 调节细胞生长与分化 Galectin-3可调节多种细胞生长，外源性Galectin-3可刺激成纤维细胞、肾小球膜细胞和平滑肌细胞生长;内源性Galectin-3在细胞生长中起作用。通过转染Galectin-3反义寡核苷酸或反义cDNA使细胞系Galectin-3表达受抑制，则人类乳腺癌细胞的生长均受到明显抑制[3]。

2.2 抗细胞凋亡作用 目前，有许多证据表明Galectin-3可以抑制细胞凋亡。Galectin-3表达增高，有利于细胞抵抗各种因素介导的细胞凋亡。Galectin-3通过调节细胞周期蛋白及其抑制因子的表达，促使细胞周期停滞在对失巢凋亡不敏感的G1后期。Galectin-3也能促使G1早期细胞周期蛋白表达及相关激酶的激活，使细胞快速通过对凋亡刺激敏感的G1早期。在凋亡刺激物的作用下，Galectin-3能转移到核周膜，并浓缩于线粒体中，抑制细胞色素C释放和防止线粒体遭受破坏[4]。

2.3 介导细胞粘附 细胞的粘附包括细胞与基质的粘附和细胞与细胞的粘附。细胞与细胞外基质的相互作用主要由整合素介导，细胞表面有许多蛋白可调节整合素的活性。Galectin-3在调节整合素类的粘附分子方面起着直接的作用[5]。由于Galectin-3对多聚糖有亲和力，它也可以直接结合糖基化的细胞外基质成分，包括成粘连蛋白、纤维蛋白、粘蛋白和Mac-2结合蛋白等，介导细胞与基质的粘附。细胞粘附分子调节细胞与细胞外基质间的结合，细胞与细胞的粘附包括同型粘附和异型粘附。Galectin-3与肿瘤细胞表面的Mac-2结合蛋白、Lamp-1和Lamp-2等蛋白相互作用，介导肿瘤细胞间的同型聚集。Galectin-3与T抗原相互作用，介导人类乳腺癌细胞株MDA-MB-435与内皮细胞的异型粘附[6]。

2.4 参与新生血管形成 新生血管的形成对肿瘤原发灶和转移灶而言是必须的，糖结构识别域在血管形成中起着关键的作用。研究显示，Galectin-3参与肿瘤形成中的血管生成[7]。在体外人脐内皮细胞试验中显示，Galectin-3刺激毛细血管的形成，而在体内试验中则促进血管生成，这可能是Galectin-3所诱导，通过Galectin-3的糖结构识别域实现与脐内皮细胞表面受体的结合。Galectin-3刺激了脐内皮细胞的化学趋化性，其与脐内皮细胞的结合可被乳糖和植物果胶所抑制[8]。

2.5 Galectin-3与肿瘤转移 Galectin-3是基质金属蛋白酶(MMP）-2和-9的底物，MMP将Galectin-3分解后产生一个相对分子质量为22×103的糖识别域，和一个相对分子质量为9×103的氨基酸残基，组成Galectin-3末端片段[9]。虽然分解后的Galectin-3的生物学功能还不是很清楚，但是已经明确MMP，特别是MMP-2的表达增高与肿瘤的演进相关，这样裂解的Galectin-3可能在肿瘤的转移、侵袭的演进这一步具有一定的作用[10]。

已有证据表明，肿瘤细胞在体外的聚集特性与体内肿瘤的转移潜能密切相关[11]。作为Galectin-3配体的Mac-2结合蛋白是重要的N-糖基化分泌蛋白，它诱导黑色素瘤细胞的同性细胞聚集，这种聚集作用可能通过乳糖或抗Galectin-3抗体抑制。Mac-2结合蛋白在肿瘤表面同Galectin-3相互作用，可导致细胞多单元聚集[12]。因此，Galectin-3诱导同性细胞的聚集，导致肿瘤的栓塞，从而使肿瘤细胞溢出，导致其转移潜能增加。

Galectin-3在多种器官的内皮细胞表面表达，它在炎症反应中参与炎症细胞的溢出。具有β-半乳糖、为终末残基的T抗原参与肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，T抗原抗体和T抗原的抑制肽抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附[13]。肿瘤细胞表面的T抗原和内皮细胞表面的Galectin-3，在肿瘤细胞着陆内皮细胞方面起着重要作用[14]。因此，Galectin-3不论在肿瘤细胞表面还是内皮细胞表面，均促进肿瘤的转移。

Galectin-3表达增强使某些肿瘤的迁徙能力增强。通过转染Galectin-3cDNA，使人类非小细胞肺癌细胞株DL KP过度表达Galectin-3，则该细胞株的移动能力、与细胞外基质的粘附能力和在体外的侵袭能力均增强[15]。直肠癌细胞株L SL IM6和HM7的Galectin-3表达水平下调，细胞株转移能力减弱[16]。

3 Galectin-3与消化道肿瘤

3.1 Galectin-3与胃癌 国内外研究表明，Galectin-3表达与胃癌的分化程度、转移潜能密切相关。Miyazaki等引用免疫组化检测86例胃癌标本，Galectin-3表达阳性占84%，癌组织Galectin-3的表达较癌旁胃组织明显增高，并指出Galectin-3有可能作为胃癌进展和淋巴结转移的标志[17]。Yang等应用RT-PCR检测35例胃癌患者的手术标本，发现肿瘤的原发灶、转移淋巴结、腹膜转移灶Galectin-3mRNA的表达较癌旁组织明显增高[18]。

3.2 Galectin-3与结直肠癌 Galectin-3在结直肠癌细胞中的表达较正常结直肠上皮高，其表达的增加与结直肠癌的转移和疾病的进展呈正相关。Galectin-3可与结直肠癌细胞分泌的结肠癌粘蛋白和Mac-2结合蛋白相互作用，促进肿瘤转移[19]。Bresalier等发现，Galectin-3在结肠癌转移中有重要作用，结肠癌组织中Galectin-3的表达比正常结肠粘膜组织高，而且这种高表达与肿瘤的恶性程度呈正相关，并伴随生存期缩短[20]。Galectin-3有可能成为结直肠癌诊断和预后评价的一个标志[21]。

3.3 Galectin-3与肝癌 Galectin-3在正常肝细胞的表达缺乏，在肝癌细胞中的表达增加，而且Galectin-3在肝癌细胞的表达与患者是否感染HBV没有关系，但是应用Galectin-3启动子结构和HBV-X蛋白表达型载体共转染肝细胞可诱导Galectin-3表达。应用cDNA微点阵列检测人肝癌细胞发现，Galectin-3基因表达上调[22]。

3.4 Galectin-3与胰腺癌 魏海燕等应用免疫组织化学技术S-P法检测胰腺癌组织中Galectin-3的表达，并与良性胰腺组织中的表达进行对照，结果发现在68例胰腺癌组织标本中，Galectin-3表达的阳性率为81%，而在30例良性病变胰腺组织中，Galectin-3呈无或弱表达。Galectin-3在转移灶中的表达水平显著升高，且在阳性表达的标本中强阳性表达占83.6%[23]。

3.5 Galectin-3与食管癌 石菲等应用免疫组化和RTPCR技术从蛋白水平和mRNA水平检测Galectin-3在食管鳞癌组织中的表达情况。免疫组化检测结果显示：Galectin-3在食管癌组织中的表达，明显高于正常食管上皮组织;在分化程度低、浸润程度深及发生淋巴结转移的组织中的表达，明显高于分化程度高、浸润程度浅及未发生淋巴结转移的组织。RT-PCR检测结果表明：食管鳞癌组织中Galectin-3 mRNA的表达，明显高于相应的远癌正常组织。在分化程度低、浸润程度深及发生淋巴结转移的癌组织中的表达，明显高于分化程度高、浸润程度浅及未发生淋巴结转移的癌组织[24]。

4 结语

Galectin-3广泛参与多种生理和病理过程，在细胞生长和凋亡、细胞粘附、血管形成和肿瘤浸润与转移等方面发挥重要作用，对某些肿瘤的诊断、治疗和预后评价有重要意义。但是，Galectin-3的许多生物学功能和效应机制仍未完全清晰，随着研究的不断深入、广泛，Galectin-3在消化道肿瘤的预防、诊断及基因治疗中将会有更美好的前景。

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