肿瘤热疗的基础与临床研究进展

丁素银，李青山

(1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院）

热疗;放疗;化疗;肿瘤

肿瘤热疗(hyperthermia）是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(40-44℃)，并维持一段时间，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡。热疗可以促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管新生和转移倾向，增强免疫系统的功能，增加患者对放疗和化疗的敏感性，同时又减轻放疗和化疗的副作用。肿瘤热疗是继手术、化学治疗、放射治疗和生物治疗后的第五大肿瘤治疗手段。近年来，随着加温治疗设备的进一步研制与开发，肿瘤热疗有了明显的发展，在肿瘤的综合治疗中起着越来越重要的作用。现就热疗的机制及热疗与放、化疗结合治疗肿瘤的研究进展进行综述。

1 肿瘤热疗的生物学机制

1.1 改变细胞膜的流动性和通透性 细胞膜是热疗的靶器官，细胞膜在常温下呈液晶相，热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变，导致细胞内环境发生变化，可妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能，从而抑制肿瘤细胞的DNA RNA的合成，使聚合酶失活、染色体畸变，使细胞难以修复。热疗还可损伤与DNA结合的染色体蛋白，引起核基质内变性蛋白的聚集，进而影响了包括DNA复制、转录、修复及hnRNA处理等的分子功能。高热使细胞骨架散乱，细胞功能受损，导致细胞死亡。

1.2 抑制肿瘤细胞呼吸 高温抑制了肿瘤细胞的呼吸，导致无氧糖酵解增加而使乳酸浓度增加，致pH值降低，从而促进溶酶体数量增多、活性升高，抑制肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质的合成，但RNA和蛋白质合成在热疗停止后迅速恢复，DNA合成则长时间受抑制[1]。

1.3 诱导肿瘤细胞凋亡 热疗可通过加强调亡相关基因的表达，以p53依靠和非依靠方式诱导细胞调亡。热疗作为一种应激因素，增强了凋亡调节基因的表达，并最终导致肿瘤细胞的凋亡。凋亡的发生受多种基因的调控，与肿瘤热疗相关的基因有:①凋亡促进基因，包括野生型p53、Fas等[2]。②凋亡抑制基因，包括Bcl-2、突变型p53 等[3、4]。③双重作用的基因，包括c-myc、c-fos等[5]。

1.4 增强机体免疫系统功能 热疗能提高机体抗肿瘤能力，目前认为主要与以下机制有关:①坏死产物刺激免疫系统。热疗后肿瘤细胞变性、坏死的分解产物被机体吸收．作为一种抗原刺激机体的免疫系统产生抗肿瘤免疫。②肿瘤免疫原性的改变。高温能够增加膜脂流动性，使镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原决定簇暴露，增加肿瘤细胞的抗原性，利于体液免疫的杀伤。③解除封闭因子对免疫系统的抑制作用[6]。叶欣等[7]用HIFU治疗转移性肝癌26例,结果发现治疗后CD4+细胞数量CD4+/CD8+细胞比例明显高于治疗前。在用HIFU治疗原发性肝癌的研究中发现,治疗后患者IL-2和INF-水平明显升高,而IL-4和IL-10水平明显下降,并可以改善肝癌患者体内TH1向TH2漂移的状态,这对克服肝癌的免疫逃逸和打破肝癌的免疫封闭具有一定的意义。④促使肿瘤细胞产生热休克蛋白(HSP)。⑤引起非特异性炎症，诱发免疫反应。⑥促进细胞因子分泌，提高免疫力。⑦清除体内肿瘤免疫抑制因子。

1.5 影响肿瘤血管血流 肿瘤内的血管、血流与正常组织显著不同，有以下特点:血管丰富，但形态异常，血管扭曲杂乱，血流阻力大，随着肿瘤的增大，血管受压，易形成血栓和闭塞。肿瘤生长速度大于血管增生速度，导致肿瘤中心组织缺血坏死。血管内皮细胞间隙大，部分由肿瘤细胞衬覆，细胞增生向管腔内突起而引起阻塞。肿瘤毛细血管具有很多血窦，在常温下就处于开放状态，温度升高后，血流并没有明显增加。肿瘤血管神经感受器不健全，血管对热感受性差。上述特点致使肿瘤血流速度缓慢，血流量低，常为邻近组织的10%左右，热疗时，正常组织有良好的血液循环，并能充分散热，温度升高不显著;而肿瘤组织则放热困难，热量聚集，致使温度显著升高。研究证实，肿瘤组织的温度可以高于正常组织5-10℃，而且肿瘤中心的温度高于其周边的温度3-7℃[8]，保证了局部高热能杀灭肿瘤细胞。

热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子(VEGF)及其产物的表达，从而阻碍肿瘤血管内皮增生及细胞外基质的再塑形，抑制肿瘤生长及转移。Sawaji等[9]对体外培养的HT-1080细胞在42℃热4h，并在37℃孵育24h后发现，VEGF(VEGFl2l、VEGFl68、VEGFl89)及其产物均下降。另外，对肿瘤病人进行42℃的全身热疗，发现血清VEGF亦下降。从而认为，热疗抑制肿瘤发展和转移的部分原因可能是抑制体内血管内皮生长因子分泌。

2 肿瘤热疗的方法

按不同的分类标准，肿瘤热疗的方法不同。按热源不同，主要包括激光、微波红外线、射频电磁波、超声波等方法。按热疗温度的高低不同，又可分为低温热疗和高温热疗两大类。各种方法的产热原理不同，因此疗效不同。

2.1 全身热疗(whole body hyperthermia,WBH) 全身热疗是用各种方法提高体温,利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。特点是不仅病灶处温度升高,而且全身温度都升高到一定的温度。各种加热方法包括:①最初采用细菌、毒素或某些化合物行肌肉或静脉注射使体温升高。②体外循环加温血液。③使用石蜡、温水、热空气等的浸浴法。④体表加热，包括较早的电热毯、热水毯及后来微波加热舱、热辐射加热舱等方法加热，目前德国、美国等国家主要采用红外辐射舱加热。全身热疗多同时联合全身化疗，特别适用于广泛转移性肿瘤的治疗。

2.2 体外热疗

2.2.1 微波(microwave)加热:欧美等国家将微波装置作为热疗的主要设备，其对浅表性肿瘤有较好的疗效。常用于肿瘤热疗的微波频率主要有2450、915及434MHz三种。2450MHz加热深度可达皮下2-3 cm，434MHz加热深度可达皮下4-5cm，915 MHz介于二者之间。近年来已开发出应用微波加热深部肿瘤的设备，例如美国研制的BDS-2000型热疗机，采用环形相移天线阵(APAS)技术，由24个偶极子天线构成，可通过调节各偶极子的电压振幅及相位来实现对体内比吸收率(SAR)分布的控制，从而达到对不同深度的肿瘤进行加热。

2.2.2 射频感应(radio frequency inductive)加热:是将身体置于一组环形线圈内，施以一定频率的射频交变磁场，使组织中的不同区域形成许多局部的小感应电流环，从而达到更均匀、更深在的加热效果。优点是不会产生皮下脂肪过热，可对较深部位的肿瘤进行加热，缺点是加热范围较大，常超出病灶。

2.2.3 射频容性(radio frequency capacitive)加热:即在治疗部位的体表两侧放置一对平行板电极，施以一定频率的射频电压，利用电极间的传导电流在组织内产生的焦耳热进行加热。通过改变电极的大小进行组合，可以对各种深度的肿瘤进行加热，但易引起皮下脂肪过热。射频容性加热技术是日本热疗设备的主攻方向，代表产品为Thermotron—RF8热疗机，可用于薄脂肪部位(厚度<1.5cm)肿瘤的治疗。

2.2.4 超声波(ultrasonic)加热:已由以往的单个平面型超声换能器向多探头聚焦型换能器方向发展。超声能穿透组织深部，可利用各种大小的探头对各种深度的肿瘤进行加热，并按需要把能量聚焦到适当大的组织范围。但由于存在组织内空气界面的反射及骨表层的强烈吸收，因而热量分布不均，易产生局部疼痛。近年来应用于临床的主流设备如SONOTHERM-1000超声换能器，可将被加热肿瘤分成多个元阵(最多4×4个元阵)分别进行独立的闭环自控加热，可加热约15cm×15cm×8cm大小的肿瘤。另外，超声深部肿瘤热疗还有不同于上述机制的高功率聚焦超声(HIFU)技术(当属高温固化热疗范畴)，既能聚焦定位又能瞬间产生高温，可在0.5-1cm聚焦范围内5-10S间产能10-100W/cm2，使靶区温度达100℃，直接破坏肿瘤组织。

2.3 体内热疗

2.3.1 腔内热疗:是利用人体的自然腔道，如鼻咽、食管、胆管、直肠、宫颈、前列腺、膀胱等，将辐射器沿管腔伸入到病变部位进行直接照射加热。其优点是可使辐射器紧贴肿瘤，使肿瘤得到充分加热，而周边正常组织受热则较少。辐射器大体上有两种类型:一种为射频电容式，是由一个细长电极和一个大的体表电极组成，治疗时将细长电极置入腔内，另一大电极放在病变的体表投影部位，利用电极间的传导电流在组织间产生的焦耳热进行加温，因腔内电极表面积比较小，电磁波密度高，故肿瘤区可获得有效的加温。另一种为微波式辐射器，常用频率有434MHz、915MHz、2450MHz三种，仅由一个细的腔内电极组成。腔内辐射器装有康铜结构热电耦，以监测肿瘤表面温度，为防止辐射器过热，辐射器内装有水冷控制系统。此外，也可利用激光作为致热源，通过光导纤维将近红外激光传输到治疗部位，以实现对某些体腔的加温，常用的光源为Nd:YAG激光。

2.3.2 组织间热疗:目前临床上常用的主要有三种方法:①射频组织间加热:是将多个金属电极针植入到肿瘤内，再分别与射频电压相连，依靠电极间射频电流产生的焦耳热进行瘤区加温。但是电极针产生热量较少，治疗范围受限，对大面积肿瘤疗效欠佳。②铁磁性“热籽”热疗:是将具有自控温作用的铁磁性粒子植入到肿瘤内，体表放一交变磁场，通过射频感应加热，经过“热籽”的热传导使肿瘤区达到治疗温度。③微波天线加热:是将微波天线排列成矩阵，通过天线的微波辐射对瘤区进行加温。

2.4 靶向热消融治疗(Targeted Thermal Ablate Therapy,TTAT)是以多种形式的物理因子为治疗源,通过能量转换,使肿瘤靶区温度迅速升高,达到或超过60℃,诱导体内肿瘤组织发生凝固性坏死,使局部肿瘤起到切除式的治疗作用。该技术是在医用物理影像诊断及计算机技术的进步,测温技术的改进，及高强度大功率热疗机的临床应用的基础上发展起来的,是一门新兴的微创或无创治疗恶性肿瘤治疗的新技术,属于高温热疗的范围,其可使用的温度范围为60℃-200℃。

2.4.1 微波消融 (Microwave Therrnalablation，MTA):微波消融最先用于外科手术中的止血和组织切割，因其频率高，波长短，在组织中迅速衰减。微波凝固组织的原理就像微波炉一样，是利用2450MHz的微波电场使分子内摩擦产热，造成局部组织高温固化，主要用于表浅肿瘤。随着针式单极微波天线的研制，实现了将微波能量集中于针的尖端而针体无微波逸漏，在CT或B超等影像监视下经皮穿刺，对准肿瘤靶区，发挥微波的热消融作用而不损伤正常组织，因而也能用于治疗深部肿瘤。

2.4.2 射频消融(Radio Frequency Thermalablation,RFTA):RFTA是在影像学导引下将带鞘电极针经皮置人瘤组织，射频波激发离子震荡产生高温，使组织发生凝固性坏死。老式单电极如单根射频电极针最大功率50W，凝固直径小于1.6cm，远不能满足临床的需要。主要是因为离电器针距离增加，射频输出总能量快速下降，导致电极周围热沉积增加，远离电器区域热沉积较少，而不能达到杀死细胞的温度，即总能量不足。改进的内冷式多头电极可使活体肌肉凝固性坏死区域直径大于5cm，用于表浅肿瘤和深部肿瘤，已在临床上广泛采用。

2.4.3 组织间激光照射凝固(Interstitial Laser Phot Coagulation,ILP):ILP是通过经皮穿刺，将有孔道的探针直接插入肿瘤靶组织，再经孔道置入光学纤维，并突出探针末端几毫米，导入的激光能量向周围组织扩散，使肿瘤组织产生热凝固坏死。微波、射频、激光需要通过微创的操作，能量都是一种经皮肤的电极传导。热量主要集中在电极周围然后向周围组织扩散，以热扩散的方式对靶区进行治疗，治疗的肿瘤最大直径往往不超过5cm。

2.4.4 高强度聚焦超声(High Intensity Focused Utrasound,HIFU):HIFU的概念是1942年由Lynn提出的，它的发展长时间受到阻碍是因为以往必须靠手术暴露后再定位消融，这带来许多困难。随着超声影像学、声场、声强检测技术及超声对体内精确定位的应用，现代HIFU治疗系统由超声功率发生器，影像诊断及定位装置，组合探头(包括诊断及治疗探头)，治疗床和声耦合装置五部分组成，它利用超声束的可汇聚性、穿透性等物理特点，将体外低能聚焦于肿瘤靶区处，通过产生瞬态高温效应、空化效应，使焦点处肿瘤发生不可逆的凝固性坏死而又不损伤正常组织，达到无创切除肿瘤的目的。与前三种TTAT相比，HIFU是一种无创肿瘤技术，治疗肿瘤的方式不是热扩散，而是以体外适形、实时监控、实时扫描。靶区内能量和温场分布均匀，并随时反映治疗效果，适合各种形状、大小的肿块，用于浅表和深部肿瘤的热疗。

2.4.5 磁靶向性热疗:早在20世纪50年代末，Gilchrist等就首次提出了磁靶向性热疗的概念;90年代初，Jordan等发现磁性氧化铁纳米颗粒具有很高的热效应，在可以临床使用的磁场强度和频率范围内，其热效应比微米级的磁性粒子高得多。处于交变磁场中的磁性氧化铁纳米颗粒，主要是通过磁滞损来大量吸收磁场能量产生热能，当温度超过43℃时，癌细胞就会被杀灭，而正常细胞可以在相对更高的温度下存活。Kelly等[10]经会阴将磁性氧化铁纳米颗粒溶液注射进入前列腺癌患者的前列腺内，同时使患者处于一个高频交变磁场中，因为肿瘤组织对纳米颗粒的清除率非常低，随着单向磁性流体溶液的注入，磁性铁氧化物得以持续发挥热疗效应。患者每周进行一次热疗，每次持续60分钟连续6周为一个疗程，并通过计算机体层摄影检测组织样本中的纳米铁含量。治疗过程中，90%的前列腺癌肿组织热疗中位温度超过43℃，最高可以达到55℃，证明了磁性纳米颗粒介导的热疗是切实可行的。

3 热疗与放疗的联合作用

热疗与放疗联合具有协同效应。其理论基础为:(1)由肿瘤的血供特点所决定。目前所用放疗X(β)射线的氧增强比(OER）为2.5-3.0，即对富氧细胞的敏感性高于乏氧细胞，而热疗恰恰对乏氧细胞的敏感性高于富氧细胞，因此，可用放疗配合热疗来达到既杀灭富氧细胞又杀灭乏氧细胞的目的。(2)由处于细胞周期不同时相细胞的放、热疗敏感性所决定。M期细胞的放射敏感性最高，S期细胞对放射抗拒而对热敏感。经过放疗后，大量M期肿瘤细胞被放射线损伤，细胞周期出现再分布，S期肿瘤细胞数量相对增多，这时再进行热疗，则进入S期细胞被热杀伤。(3)热疗还可以抑制放射线造成正常组织细胞的亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复，从而减轻放射损伤。Hehr等［11］用莫里斯小鼠肝细胞瘤3924A进行热、放疗研究，放疗剂量分别为0、25、35、45Gy，共10 次，配合或不配合热疗(每周2次，靶区温度40-42℃），用探针测试肝和食管温度。肝内探针显示，热疗开始后肝内温度40℃，持续加热5-8min，靶区温度就可维持40℃ 22min或41℃ 10min，各级放疗剂量下配合热疗可使肿瘤生长延缓(P＜0.001）。说明其与较高剂量热疗(＞42℃）对细胞直接的损伤作用不同，较低剂量热疗可提高肿瘤的放疗敏感性。国内也有对食管癌外照射结合低剂量率腔内照射加热疗取得较好疗效的报道［12］。Juffermans等[13]回顾性分析54例不能手术切除的复发结直肠癌患者行热疗和再放疗的疗效,结果所有的患者达到姑息止痛的目的,72%的患者姑息止痛效果较好,平均缓解时间达6个月以上,提示热疗联合放疗比单纯放疗明显延长缓解期,毒副反应可耐受。

4 热疗与化疗的联合作用

热疗与某些化疗药物联合使用可起协同作用。其理论基础为:(1)化疗对富氧细胞的敏感性高于乏氧细胞，热疗对乏氧细胞的敏感性高于富氧细胞，可用化疗配合热疗来达到既杀灭富氧细胞又杀灭乏氧细胞的目的。(2)热疗使细胞膜蛋白变性、细胞膜稳定性破坏、物质转运障碍、呼吸抑制、酸中毒而增加化疗效果;热疗使参与DNA修复的蛋白酶类变性，阻碍化疗所致DNA损伤的修复。(3)热疗可增加血供，促进化疗药物在局部积聚、摄取和加快反应速度。(4)热、化疗促使癌细胞凋亡的发生。热、化疗后的癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和，其机制是热、化疗可能与抑制Bcl-2基因的表达、促进Bax从细胞质进入细胞核内，Bcl-2/Bax比值细胞增大和促进细胞凋亡的发生有关。(5)热疗增加药物(如顺铂）与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤。(6)抑制肿瘤细胞的P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白的基因表达,可逆转和减少肿瘤细胞的多药耐药性(MDR）的发生。

热疗时，虽可检测到MDR、多药耐药相关蛋白(MRP）基因表达增加，Y盒结合蛋白-1(YB-1）向核内转运增加，但却出现耐药细胞株的存活率降低，说明在MDR 蛋白功能增加的情况下，加热能降低肿瘤细胞MDR，使耐药肿瘤细胞重新恢复药物敏感性。丁向东等[14]通过检测外周血淋巴细胞膜P-糖蛋白含量，临床筛选出化疗耐药的23例晚期非小细胞肺癌患者，给予41.8℃全身热疗结合化疗治疗，治疗后有10例患者P-糖蛋白含量降低至1.99%以下，转阴率为43.47%，结果提示热处理可抑制肿瘤细胞膜P-糖蛋白表达，提示全身热疗对经过多次化疗而产生耐药的晚期非小细胞型肺癌患者是一种值得推荐的逆转耐药的安全措施。Mohamed等［15］研究了泰索帝、紫杉醇、草酸铂、吉西他滨和美法仑在中等温度(41.5℃,30min）下对小鼠自发纤维肉瘤的细胞毒性，发现热疗增加了泰索帝、吉西他滨的细胞毒性，当草酸铂和泰索帝的剂量增加时，其热敏感作用相应增加，但未增加紫杉醇的细胞毒性。(7)阻滞细胞增殖周期。阻滞肿瘤细胞增殖是化疗药物发挥细胞毒作用的主要药理机制之一。热疗达到一定的时间和温度，可以阻滞细胞增殖。紫杉醇作用于鼠乳腺癌细胞株FM3A时，G2/M期细胞增加，联合43℃加热时，G2/M和S期细胞增加，而G0/G1期细胞减少，细胞生长抑制率是前者的两倍，加强了抗细胞增殖效应［16］。李新娉等[17]以UHR-2000型高能聚束微波热疗机进行腹腔部区域加温并联合化疗，辐射器距皮肤25cm，输出功率为500-800W，持续加温120-160min，全程监测赢压、血氧、心电图、呼吸。肺小细胞肺癌以EP方案化疗;非小细胞肺癌为NP方案;胃癌为DF+HCPT方案;肠癌主要是FOLFOX方案;乳腺癌为CAF或NP方案;胰腺癌为GF方案;食管癌FVP方案。每次化疗周期间隔3-4周，每次热疗间隔3d。热疗加温后体温达39.5℃以上时，将当天化疗药物从静脉给药。结果发现，126例患者总有效率20.63%，与对照组相比差异有统计学显著性(P<0.01);疗效与生存期，以一个化疗周期行4次热疗优于一个化疗周期行2次热疗者。表明，UHR-2000型高能聚束微波热疗机进行WBH联合化疗治疗晚期肿瘤患者安全有效。康艳霞等[18]观察不同温度条件下热疗与化疗药长春瑞滨(NVB）联合对人肺腺癌A549细胞株增殖周期、凋亡的影响，发现热疗单独作用和NVB单独作用均对A549细胞株有明显的抑制作用(P<0.05），热疗和NVB联合有协同增敏作用(P<0.01）。

5 热疗、放疗与化疗的联合作用(HCR）

通过热、放、化疗的联合应用，达到在提高肿瘤控制率和患者生存率的同时，尽可能地减轻放射反应，避免放疗并发症。Saeki等l19］对132 例已侵及临近组织的食管癌患者进行了热、化、放疗或放、化疗，其中热、化、放疗组12.2显效，放、化疗组2.5显效，且热、化、放疗组生存率明显高于放、化疗组(P＜0.05）。彭勇海等[20]对102例不能手术的局部晚期非小细胞肺癌住院患者分为A组(同步放化疗联合热疗组）、B组(同步放化疗组），研究发现，同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌患者耐受性良好，热疗能减轻同步放化疗的毒副反应。

6 展望

肿瘤热疗通过对细胞的直接和间接的杀伤作用及增加对放疗、化疗的敏感性，在肿瘤的综合治疗中发挥着重要作用。目前，热疗设备虽不断更新换代，但仍不成熟，仍存在许多问题，特别是如何完善无创性肿瘤内测温技术及解决深部肿瘤加热的受限性问题等。相信随着热疗工程学及热疗生物学研究的不断深入，热疗在肿瘤综合治疗中的作用进一步加强，将会为肿瘤治疗开辟新的领域。

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