沙利度胺预防含顺铂方案化疗诱导的延迟性恶心呕吐的临床研究

朱志图，李建鹏，高青华，李雪，杨青山，王政华，郁云龙，哈敏文（.辽宁医学院附属第一医院肿瘤科，锦州市 00；.山东利津县中心医院，东营市 57400）

沙利度胺（Thalidomide，反应停）是一种谷氨酸衍生物，曾用于治疗妊娠恶心、呕吐，后因严重的致畸作用于20世纪60年代被禁用。随着人们对沙利度胺药理作用的不断研究，其在越来越多的疾病中被应用。目前发现沙利度胺具有免疫调节作用、抗血管生成作用和T细胞调节作用[1]。但其对化疗诱导的恶心呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的作用报道甚少，尤其未见其对延迟性恶心呕吐的治疗。本文采用前瞻性随机对照方法，评价沙利度胺对含顺铂方案化疗诱导的延迟性恶心呕吐的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全部病例均符合以下条件:（1）根据国际联盟肺癌TNM分期标准，取2008年8月～2009年4月辽宁医学院附属第一医院ⅢB期或Ⅳ期80例初治非小细胞肺癌患者，且需要进行含顺铂联合方案化疗者；（2）化疗前24 h内均无呕吐且未用止吐药者；（3）无内科化疗禁忌且预计生存3个月以上；（4）排除非化疗引起的恶心呕吐患者、妊娠试验阳性、哺乳期和怀孕期妇女以及对沙利度胺过敏者。其中，男性50例，女性30例；年龄35～60岁，中位年龄48岁。

1.2 治疗方法

联合化疗方案因病种而异，但均含有顺铂，剂量为75 mg·m－2，d1。各化疗方案中还包括紫杉醇或吉西他滨等，且均按标准剂量给予。80例患者随机分为A、B组，A组化疗同时应用沙利度胺50 mg，bid，po，d1～d5；B组应用甲氧氯普胺20 mg，tid，po，d1～d5。2组化疗前30 min均用雷莫司琼0.3 mg及地塞米松5 mg静注预防急性恶心呕吐。化疗期间如果出现Ⅲ度以上呕吐等不可耐受的副作用均接受临时相应处理。

1.3 疗效评价

判定标准采用1990年欧洲临床肿瘤会议推荐的标准。（1）恶心。0度:无；Ⅰ度:有，但不影响进食及日常生活；Ⅱ度:有恶心并影响进食及日常生活；Ⅲ度:因恶心而卧床。（2）呕吐。0度:无；Ⅰ度:每天1～2次；Ⅱ度:每天3～5次；Ⅲ度:每天≥5次。0度+Ⅰ度合计为有效，0度视为恶心呕吐的完全控制。

化疗近期疗效按1981年世界卫生组织（WHO）实体瘤统一标准进行评价，即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），根据CR与PR例数之和计算有效率。化疗2周期后评价疗效。

1.4 统计学方法

用SPSS 13.0软件进行统计处理。组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 恶心情况

2组对急性恶心（＜24 h）的有效率比较差异无统计学意义；但2组对延迟性恶心（d2～d5）的有效率（除d5）差异均有统计学意义，其中d3恶心发生率最高（表1）。

2.2 呕吐情况

2组对急性呕吐（＜24 h）的有效率差异无统计学意义；但2组对延迟性呕吐（d2～d5）的有效率（除d5）差异均有统计学意义，其中d3呕吐发生率最高（表2）。同样，2组对延迟性恶心的完全控制率差异也有统计学意义（35.00%vs 15.00%，P＝0.039）；2组对延迟性呕吐的完全控制率差异也有统计学意义（50.00%vs.27.50%，P＝0.039），具体见表3。

表1 2组化疗d1～d5恶心的有效率对比研究Tab 1 The response rates（RR）of nausea on days 1～5 after the start of chemotherapy

表2 2组化疗d1～d5呕吐有效率的对比研究Tab 2 The response rates of emesis on days 1～5 after the start of chemotherapy

表3 2组延迟性恶心呕吐d2～d5的完全控制率对比研究Tab 3 complete response rates of delayed nausea and emesis（d2～d5）

2.3 不良反应

2组治疗耐受良好，不良反应多为1～2级（NCI-CTC），未见5度不良反应。2组间便秘、低血压、头痛的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；但镇静发生率2组差异有统计学意义（20.00%vs.2.50%，P＝0.034），具体见表4。

表4 2组不良反应比较（n，%）Tab 4 Adverse effect（n，%）

2.4 对化疗疗效的影响

A组中，CR 0例，PR 16例，近期有效率为40.00%；B组中，CR 0例，PR 18例，近期有效率为45.00%，2组间差异无统计学意义（P＝0.651）。

3 讨论

延迟性CINV是指发生于化疗24 h后的恶心和（或）呕吐，其中40%～50%发生于化疗后24～48 h，有时可持续5～7 d，其严重程度多较急性恶心呕吐轻，但往往持续时间较长，对患者营养状况及生活质量影响大。在无预防的情况下，顺铂所致的延迟性CINV发生率在70%～90%，非铂类的高致吐剂所致延迟性恶心呕吐的发生率在30%～90%之间，有学者研究发现高峰通常在化疗后的d3[2]。其发生机制不太清楚，与多因素有关，包括P物质介导，血脑屏障破坏，胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等因素[3]，如果控制不理想将可能影响患者的治疗效果、生活质量。其中CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别（女性）、年龄以及恶心呕吐史[4]。

沙利度胺曾因镇静作用治疗妊娠早孕反应，后因严重的致畸作用被禁用，近来发现大剂量应用具有抗血管生成、刺激免疫系统活性、抑制癌细胞对间质的黏附等作用再次成为研究热点[5]，但其小剂量的镇静止吐作用被忽略。本研究为首次对沙利度胺小剂量应用（沙利度胺50 mg，口服，每天2次），并对延迟性CINV治疗进行评价，结果令人满意。与B组比较，A组对延迟性恶心与呕吐的完全控制率分别提高了20.00%和22.50%（P＝0.039，P＝0.039）。另外，2组d2～d4对延迟性恶心和延迟性呕吐的有效率比较差异均有统计学意义，但d5的有效率比较差异均无统计学意义。

目前治疗延迟性CINV的机制还不详，需要进一步研究。另外，临床常见止吐药如地塞米松，在预防迟发性CINV的作用已被Herrington JD等临床研究证实[6]，但有学者提出地塞米松在治疗轻中度致吐性化疗导致的呕吐中所引起的副作用可能要比它所带来的好处更大[7]；北美欧洲大量试验显示，5-HT3受体拮抗药及NK-1受体阻滞药阿瑞吡坦及福沙吡坦在急性CINV的预防和治疗中作用显著，对延迟性呕吐的作用有限；MASCC最新的CINV治疗指南推荐地塞米松与5-HT3受体拮抗药及NK-1受体阻滞药联合治疗高致吐性化疗药物引起的延迟性CINV，但因价格昂贵在临床上难以推广。本研究揭示，小剂量沙利度胺对延迟性CINV疗效好、价格低、用药周期短、不影响化疗疗效、副作用小且口服方便，在临床应用有较大优势，但其确切机制有待进一步研究。

[1]汤小伟，刘增路，毛振民.沙利度胺及其类似物抗肿瘤作用研究进展[J].中国药房，2006，17（12）:944.

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[3]Roila F，Donati D，Tamberi S，et al.Delayed emesis:incidence，pattern，prognostic factors and optimal treatment[J].Support Care Cancer，2002，10（2）:88.

[4]Schwartzberg LS.Chemotherapy-induced nausea and vomiting:clinician and patient perspectives[J].J Support Oncol，2007，5（2 Suppl 1）:5.

[5]Haslett PA，Roche P，Butlin CR，et al.Effective treatment of erythema nodosum leprosum with thalidomide is associated with immune stimulation[J].J Infect Dis，2005，192（12）:2 045.

[6]Herrington JD，Jaskiewicz AD，Song J.Randomized，placebo-controlled，pilot study evaluating aprepitant single dose plus palonosetron and dexamethasone for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Cancer，2008，112（9）:2 080.

[7]Vardy J，Chiew KS，Galica J，et al.Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy[J].Br J Cancer，2006，94（7）:1 011.