改善疾病的骨关节炎治疗药物研究进展

朱孝芹，孙大勇

(1.承德医学院附属医院药剂科，河北承德 067000;2.承德市中心医院放化疗中心）

改善疾病的骨关节炎治疗药物研究进展

朱孝芹1，孙大勇2

(1.承德医学院附属医院药剂科，河北承德 067000;2.承德市中心医院放化疗中心）

骨关节炎;改善疾病;药物;治疗

骨关节炎(OA）是目前最常见的一种关节炎，它对健康的影响日益增大。随着对其病理生理学过程理解的深入，改善疾病的OA治疗药物极具开发前景。许多减慢疾病进展的措施和药理学干预也已经开发出来，现在发现几类新的分子型能够抑制OA一个或多个的病理进程，其中一些已经进入临床，测试它们改变人类疾病进程的潜力。近期来自临床试验的数据显示，这些制剂可以分别阻断疾病进展的关键步骤，有效减缓膝OA病人机体结构改变的进程。这些研究引领改善疾病的OA治疗药物进入一个全新的时代。

随着人口的日益老龄化，OA成为影响生活质量的重要的医疗问题。人们希望现有的和正在研究的新的治疗方法可以阻止或减缓这一疾病的进展。尽管改善疾病的OA治疗药物的研发是一个复杂的过程，但通过研究获得的大量新的信息将为新的治疗方法提供指导。人们也已经理解，一个综合的治疗干预离不开对临床和分子水平导致疾病进展的主要病理生理因素的掌握。而且，临床试验已经证明许多风险因子对疾病进展的重要性。这种类型的信息对找到一种综合有效的治疗方法是必不可少的。

1 疾病进展的病理生理机制、风险因子和治疗目标

与OA进展相关的内容已经成为了许多研究与评论性文章的主题[1—7]。概括来说，人们认为除了分子和结构的改变，大量的风险因子共同在OA进展中起作用。因此，减少或阻止疾病进展的干预措施必须把这些风险因子作为一个整体来考虑，这也是任何一个治疗方法行之有效的必要条件[3]。

1.1 病理生理机制 简而言之，在OA中观察到的形态学变化包括软骨组织、软骨下骨组织和滑膜的改变[1—3]，这些变化被认为与生物化学路径的复杂联络网有关，这些网络使降解代谢的产物和细胞素在不同的关节组织向软骨组织的扩散更为复杂。有证据证实，以上提到的组织间分子的交互调节是疾病产生机制的重要组成部分。

最新的研究指出，一种金属蛋白酶(MMP）亚族在OA进展中起着重要作用[1、2、8]，胶原酶-3(MMP-3）在软骨退化中扮演重要的角色。还有报道，另一种聚蛋白多糖酶-2或裂解蛋白酶-5在OA软骨可聚蛋白酶多糖的蛋白质水解中起着重要的作用。关于肿瘤生长因子和胰岛素样生长因子在OA中的表达和作用也已得到广泛研究[9、10]。

近期，其它一些因素，如骨成形蛋白(BMP）在OA中的作用得到更多的关注。众所周知，BMPs在成人骨软骨和其它组织的维持修复中起着重要的作用。有趣的是，BMP的活性和生物利用度能被特殊的抗体所控制。这也表明，一些BMP抗体可能在骨关节疾病形成过程中起重要的作用。重要的是OA软骨结构中，不同BMP抗体成员间有着不同的地形分布和综合调节，这表明它们在疾病进程中对组织的作用是不同的。即使软骨组织的破坏是骨关节病的主要特征，滑液的炎症仍是软骨损伤进程中最重要的。研究指出，骨关节滑膜中产生的许多前炎症细胞因子在OA分解代谢中起着重要的作用。IL-1β是疾病形成中最重要的细胞因子[1、2]。近来的研究也表明，在OA进程的初期，软骨下的骨组织就出现了生物学和形态学的紊乱。组织的这种改变是软骨组织早期病理变化的原因[11、12]，对OA形成、发展或对两者都起着重要的作用。

单一的软骨组织疾病已经得到广泛认同。OA涉及所有的连接组织，除了上面提到的滑膜和软骨下骨组织，也影响半月板、韧带、囊腔和肌肉[4]。软骨组织退化的出现包含着连接处许多组织的病理变化，因此，是机械因素和生物化学变化相互作用的结果。

从临床研究获得的新的见解，加深了我们对疾病形成和进展因素的理解。众所周知，超重是膝、髋和手部OA的高危因素。长期肥胖导致的四肢错位在OA病人中是非常常见的，同时也是其OA迅速进展的诱发因素[5、6]。研究结果也支持内翻-外翻韧带松弛会增加膝OA的风险，长此下去就会导致疾病的进展[6]。内翻会使关节间隙(JSN）向中间延长的可能性增加四倍。因此，膝部错位是膝OA进展的独立风险因素。运动是OA的一项有效干预措施和重要的预防手段。一项研究[7]表明，在影像和临床上，跑步不会加速膝OA疾病的进展。然而，近期研究表明，运动中常发生的膝部外伤会明显增加膝OA的进展[15]。前交叉韧带损伤与膝OA的出现和进展密切相关。疾病形成和发展的主要风险因子和预防措施见表1。

表1 主要的分险因子和预防措施

独立的半月板撕裂或部分、全部前交叉韧带撕裂，在没有其它伴随损害的情况下，会使膝OA的风险增加十倍。半月板的损伤现被认为是膝OA病理生理学中的重要部分。通过X光照片发现，在严重的半月板撕裂和软骨下骨损伤的病人中软骨体积明显减少。骨吸收的存在也被认为是OA进展的一个危险因素[18—20]。近来研究表明[21]，在膝OA进展的病人中，总体看骨吸收在增加。这些结果阐明了骨的改变在OA的发病机理中有重要作用，同时也提供了另人感兴趣的重要的治疗目标。

1.3 开发改善疾病的OA治疗药物(DMOAD） 传统的治疗OA的方法并不试图控制疾病的进展，而是重点控制疼痛症状。随着近年来风湿病学的迅速发展，特别是基于OA病理学机制的治疗学研究，为OA患者提供了更多的治疗选择，特别是DMOADs和靶向治疗药物学的研究，为今后治愈OA带来希望[22]。

在临床和分子水平，减慢或阻止OA进展为目标的治疗方法是全球公认的最好的治疗方法[3]。高的体重指数、关节错位等风险因素的排除，以及其它结构损伤的修复，都是减慢疾病进展的确切实例。从药理学方面，OA病理生理学包含的许多分子路径已经被发现，并作为潜在的治疗目标，许多化合物和制剂已经完成临床前和临床实验，在阻止髋或膝OA进展方面已经取得肯定的疗效。新的、大量运用MRI技术的研究，为DMOAD实验设计提供了令人兴奋的信息。DMOADs组织特异性治疗策略见表2。

2 现有的DMOADs

2.1 双醋瑞因 口服双醋瑞因，是一种IL-1β抑制剂，在临床试验中，使髋和/或膝OA病人的临床症状得到明显的改善[19-20]。双醋瑞因对髋OA病人软骨调节作用效果的评估是一项为期三年的研究[21]，主要评估双促瑞因对髋OA病人结构改善的效果。双醋瑞因组影像学疾病进展的比率明显低于安慰剂组，选择性作用于IL-1β，很可能是最具前景的OA治疗策略。

表2 DMOADs组织特异性治疗策略

2.2 氨基葡萄糖 在保健食品中，氨基葡萄糖在缓解OA症状和改善疾病进展方面的疗效已得到广泛的评估。氨基葡萄糖是一种天然得氨基单糖的衍生物，是软骨机制中合成蛋白聚糖所必须的重要成分。蛋白聚糖可以通过抑制胶原纤维的拉伸力来使关节软骨具有吸收冲击力的功能。氨基单糖可以刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白，抑制一些可损害软骨的酶(如胶原酶），防止皮质激素及某些非甾体抗炎药物对软骨细胞的损害，减少损伤细胞的内毒素因子的释放。在关节炎的发展过程中，补充外源性的氨基葡萄糖可能起到有益的作用。

在体外实验中，如果补充了氨基葡萄糖，形成软骨的多行细胞就可以合成更多的聚集葡萄聚糖。在关节炎的动物模型中，氨基葡萄糖也具有抗氧化的作用，抑制损伤细胞的超氧化自由基的产生。通过以上途径，氨基葡萄糖发挥直接抗炎作用，可缓解OA的疼痛症状，改善关节功能，并可以阻止OA病程的进展[26]。

2.3 硫酸软骨素(CS） CS逐渐减轻OA的临床症状，且在治疗结束后持续相当长的一段时间。硫酸软骨素也作用于软骨结构，起到抗炎和软骨保护作用。最近公开的两个研究关注了硫酸软骨素对膝关节炎的作用。第一个试验[28]评估了经随机分组服用800mgCS和服用安慰剂2年的病人，CS对他们膝OA的作用，主要是评估在过去的两年中关节间隙变窄的情况。通过X光照片评估，接受安慰剂治疗的病人2年后关节间隙变窄，而接受CS治疗的病人关节间隙没有变化。这些发现也被最近的两个研究所证实，这两个研究也是观察CS对膝OA效果的临床试验，一个为期一年[29]，另一个为期两年[30]。

3 最有前景的实验结果

应用药物特异性阻断OA的一些生物化学路径的两项研究最近已经完成，这些研究提供了令人感兴趣的新的改善疾病的OA治疗药物的信息，金属蛋白酶(MMPS）在OA关节细胞外基质的病理损伤中起作用的观点已得到认可。众所周知，四环素类药物可以抑制一些金属蛋白酶，低剂量的四环素类药物强力霉素，可以减少细胞外基质的损伤。一项近期的研究[26]评估强力霉素对膝OA进展的影响，首要的评估指标是胫股的关节间隙。经X线照射确认，单纯膝OA的肥胖女性被随机分入强力霉素组和安慰剂组，接受30个月的治疗。膝部关节间隙变窄的程度明显弱于安慰剂组。简而言之，这项研究表明，强力霉素能减缓OA病人的疾病进展。这第一次为抗MMP的DMOADS的开发提供证据。MMP超家族的抑制剂对OA的治疗,理论上是可行的，但还需要进一步的研究证实，四环素及其类似物，甚至MMP抑制剂，可有效阻止膝OA进展。

前列腺素和白三烯在持续的炎症过程中有互补作用，同时阻断前列腺素和白三烯B4的生成可以获得协同效果，取得最佳的抗炎和抗细胞因子作用。一种新的环氧化酶和COX/5-COX(5-脂氧合酶）双重抑制剂(利克飞龙）正处于临床阶段。这个化合物是花生四烯酶的一个类似物，同时抑制COX和5-COX[27、28]。在动物实验中，利克飞龙减少经实验诱导犬OA的发生[29]。在一项为期2年的实验中，评估利克飞龙和萘普生对膝OA的治疗效果，与萘普生相比，利克飞龙通过MRZ评估明显减慢软骨退化的进程，同时它明显减轻了疾病的症状[30]。有趣的是，利克飞龙在疾病进展最快的病人中效果更明显，这项研究的结果令人鼓舞，为DMOADs的开发提供了又一项强有力的证据。

4 未来最具吸引力的治疗目标

4.1 滑膜炎症和炎症介质 滑膜炎症和许多炎症组织释放的介质，如细胞因子、类花生酶类物质和生长因子在OA的形成和进展中是很重要的。在这些炎症因子中，前炎症细胞因子IL-1β在OA病理生理学中起着核心作用[1],调节其合成活性的因子成为最受欢迎的目标。许多的治疗策略可以应用，包括受体封闭，通过可溶性受体或单克隆抗体来中和细胞因子，阻断活性IL-1β的生成，抑制IL-1β细胞信号通路，应用重组IL-1受体拮抗剂，IL-1Ra。IL-1β,作为一个前体，必须通过转化酶切开产生成熟的细胞因子。有趣的是，抑制这种酶却阻断了两个强效前炎症因子的活性。

IL-1只与多磷酸依赖的信号通路诱导的IL-1受体络合，调节基因的表达。这些通路包括MAP激酶家族的丝氨酸－苏氨酸激酶和NF－KB配体。一个OA家兔模型试验已经报道了一种特定细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂(ErK）PD198306的治疗效果[3]。

可诱导的一氧化氮合酶(iNOS），产生NO和副产物，能够诱导OA炎症的发生，增加疾病症状，产生损坏和破坏。因此，人们相信降低iNOS水平会减轻症状，减慢疾病进展。在OA试验犬模型进行的研究取得阳性结果，使这项假说得到支持[31、32]，iNOS抑制剂的临床研究将在膝OA的病人中进行。

4.2 软骨退化抑制、软骨下重塑抑制及软骨修复

4.2.1 软骨退化抑制:如MMPs一样的酶能降低细胞外基质的主要成分，和一些软骨蛋白聚糖酶(ADAMTS）家族成员，调节主要的软骨聚集蛋白聚糖的消耗，同时成为DMOADs的主要目标。

截至目前，最有前景的治疗策略是应用能阻断MMPs活性的化学分子。MMPs的作用也受许多方式的调控，例如MMPs合成的抑制和MMPs前体到活性MMPs的转换。临床试验已经测试了很多MMPs抑制剂，获得的数据显示它们有明显的肌肉骨骼副作用[33]。现在，新药研发方向是针对特异蛋白酶的选择性抑制剂，而不是广泛的蛋白酶抑制剂，主要原因是基于这种方法可以避免一定的副作用的假说。MMP-13(金属蛋白酶-13）和ADAMT-5(软骨蛋白聚糖酶-5）[8、9]被认为是OA治疗中最具吸引力的靶点。最近的报道也表明，这些酶在OA的进程中起着主导作用。

4.2.2 软骨下重塑抑制:软骨下骨可能是OA病理生理学最重要的病原部位[12]。因此，干预骨重塑的治疗可能阻断至少减慢软骨改变的进程。许多OA临床前研究的理论依据是基于软骨下骨改变本质上的再吸收，同时抗再吸收制剂可以减慢OA疾病进程。Hayami等[34]研究建立两种大鼠膝OA模型，发现建模两周后出现软骨下骨丢失，且在软骨明显变薄及软骨下骨硬化前已出现骨吸收，该结果证明了软骨下骨重塑在OA病理进程中的作用，并提示骨吸收抑制剂可作为潜在药物用于预防OA疾病进展。陆圣君等[35]研究发现，早期应用骨吸收抑制剂降钙素可阻断与骨吸收耦联的骨形成增加，减少软骨下骨硬化，减轻软骨损伤。

4.2.3 软骨修复:人们已经进行了大量刺激软骨合成代谢和关节修复的实验，包括一些生长因子的应用，如TGF-β家族成员(肿瘤坏死因子）、IGF-1(胰岛素样生长因子）和FGF(纤维成细胞生长因子），每一种都显示能刺激透明样软骨修复组织形成。然而，虽然软骨损伤修复代表着令人感兴趣的DMOAD治疗观念，但是生长因子在OA治疗中的应用仍是研究中的一个挑战，因为许多问题还没有得到解决。

5 结论

本文总结了关于改变OA自然进程可能的治疗措施。对疾病进程的理解和近来新技术的开发方面的主要进展，可以用来精确评估和确定OA 结构变化的进程。成功开发新的有效DMOADs的所有理论已具备，一个明确的治疗方法的出现只是时间问题。

[1]Martel-Pelletier J,Lajeunesse D,Pelletier JP.Etiopathogenesis of osteoarthritis[A].In: Koopman WJ,Morelaid LW (eds):Arthritis & Allied Conditions[C].A Textbook of Rheumatology. Baltimore:Lippincott,Williams & Wilkins,2005.2199-2226.

[2]Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Fahmi H, et al. New thoughtson the pathophysiology of osteoarthritis:One more steptoward new therapeutic targets[J].Curr Rheumatol Rep, 2006,8 (1):30-36.

[3]Pelletier JP,Martel-Pelletier J,Raynauld JP. Most recent developments in strategies to reduce the progression of structural changes in osteoarthritis: Today and tomorrow[J]. Arthritis Res Ther,2006,8:206.

[4]Brandt KD,Radin EL,Dieppe PA,et al.Yet more evidence that osteoarthritis is not a cartilage disease[J].Ann Rheum Dis,2006,65(10):1261-1264.

[5]Felson DT,Goggins J,Niu J,et al.The effect of body weight on progression of knee osteoarthritis is dependent on alignment[J]. Arthritis Rheum,2004,50(12):3904-3909.

[6]Sharma L,Lou C,Felson DT,et al.Laxity in healthy and osteoarthritic knees[J].Arthritis Rheum,1999,42(5):861-870.

[7]Lane NE,Michel B,Bjorkengren A,et al.The risk of osteoarthritis with running and aging:a 5-year longitudinal study[J].J Rheumatol,1993,20(3):461-468.

[8]Martel-Pelletier J,Welsch DJ,Pelletier JP. Metalloproteases and inhibitors in arthritic diseases[A].In:Woolf AD (ed):Baillière’s Best Practice & Research Clinical Rheumatology[C].East Sussex, United Kingdom:Baillière Tindall,2001.805-829.

[9]Glasson SS,Askew R,Sheppard B,et al.Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis[J].Nature,2005,434(7033):644-648.

[10]Stanton H,Rogerson FM,East CJ,et al.ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse cartilage in vivo and in vitro[J]. Nature,2005,434(7033):648-652.

[11]Martel-Pelletier J, Lajeunesse D,Reboul P,et al.The role ofsubchondral bone in osteoarthritis[A].In:Sharma L,Berenbaum F (eds):Osteoarthritis:A Companion to Rheumatology[C]. Philadelphia:Mosby Elsevier,2007.15-32.

[12]Lajeunesse D,Massicotte F,Pelletier JP,et al.Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis: not just an innocent bystander[J]. Modern Rheumatol,2003,13:7-14.

[13]Wilder FV,Hall BJ,Barrett JP,et al.History of acute knee injury and osteoarthritis of the knee:a prospective epidemiological assessment: the clearwater osteoarthrtis study[J].Osteoarthritis Cartilage,2002,10:611-616.

[14]Felson DT,Chaisson CE,Hill CL,et al.The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis[J].Ann Intern Med,2001,134(7):541-549.

[15]Hunter DJ,Zhang Y,Niu J,et al.Increase in bone marrow lesions associated with cartilage loss:a longitudinal magnetic resonance imaging study of knee osteoarthritis[J].Arthritis Rheum,2006,54(5):1529-1535.

[16]Raynauld JP,Martel-Pelletier J,Berthiaume MJ,et al.Correlation between bone lesion changes and cartilage volume loss in knee osteoarthritis patients as assessed by quantitative MRI over a two-year period[J]. Ann Rheum Dis,2007,66:747-753.

[17]Bettica P,Cline G,Hart DJ,et al.Evidence for increased bone resorption in patients with progressive knee osteoarthritis:Longitudinal results from the Chingford study[J]. Arthritis Rheum,2002,46(12):3178-3184.

[18]李振彬.骨关节炎的现代治疗学研究[J].华北国防医药, 2008,20(1):2-5.

[19]Pelletier JP,Yaron M,Haraoui B,et al.Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee:a double-blind, placebocontrolled trial. The Diacerein Study Group[J].Arthritis Rheum,2000,43(10):2339-2348.

[20]Fidelix TS,Soares BG,Trevisani VF.Diacerein for osteoarthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev,2006,(1):CD005117.

[21]Dougados M,Nguyen M,Berdah L,et al.Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis:ECHODIAH,a three-year, placebo-controlled trial. Evaluationof the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip[J].Arthritis Rheum, 2001,44(11):2539-2547.

[22]纪立伟，傅得兴.氨基葡萄糖的药理作用及安全性[J].中国药学杂志，2007，42(19）:1513-1516.

[23]Michel BA,Stucki G,Frey D,et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee:a randomized,controlled trial[J]. Arthritis Rheum,2005,52(3):779-786.

[24]Uebelhart D,Malaise M,Marcolongo R,et al.Intermittenttreatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate:aoneyear,randomized,double-blind,multicenter study versus placebo[J].Osteoarthritis Cartilage,2004,12(4):269-276.

[25]Reginster JY,Kahan A,Vignon E.A two-year prospective,randomized,double-blind, controlled study assessing the effect of chondroitin 4&6 sulfate (CS) on the structural progression of knee osteoarthritis:STOPP (STudy on osteoarthritis progression prevention)[R].American College of Rheumatology Scientific Meeting,2006.

[26]Brandt KD,Mazzuca SA,Katz BP,et al.Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis:results of a randomized,placebocontrolled,double-blind trial[J].Arthritis Rheum,2005,52(7): 2015-2025.

[27]Laufer S,Tries S,Augustin J,et al.Acute and chronic antiinfl ammatory properties of [2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-yl]-acetic acid [J].Arznei mittelforschung,1995,45(1):27-32.

[28]Wallace JL,Carter L,McKnight W,et al.ML 3000 reduces gastric prostaglandin synthesis without causing mucosal injury[J].Eur J Pharmacol,1994,271(2-3):525-531.

[29]Jovanovic DV,Fernandes JC,Martel-Pelletier J,et al.Thein vivo dual inhibition of cyclooxygenase and lipoxygenase by ML-3000 reduces the progression of experimental osteoarthritis. suppression of collagenase-1 and interleukin-1beta synthesis[J]. Arthritis Rheum,2001,44(10):2320-2330.

[30]Pelletier JP,Raynauld JP,Bias P,et al.Licofelone,a 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitor,reduces the progression of knee osteoarthritis (OA): a double blind,multicenter two-year study using quantitative MRI[R]. American College of Rheumatology Meeting,2006.

[31]Pelletier JP,Lascau-Coman V,Jovanovic D, et al.Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase in experimental osteoarthritis is associated with reduction in tissue levels of catabolic factors[J].J Rheumatol,1999,26(9):2002-2014.

[32]Pelletier JP,Jovanovic DV,Lascau-Coman V,et al.Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces progression of experimental osteoarthritis in vivo:possible link with the reduction in chondrocytes apoptosis and caspase 3 level[J]. Arthritis Rheum,2000, 43:1290-1299.

[33]Renkiewicz R,Qiu L,Lesch C,et al.Broad-spectrum matrix metalloproteinase inhibitor marimastat-induced musculoskeletal side effects in rats[J].Arthritis Rheum,2003,48(6): 1742-1749.

[34]Hayami T,Pickarski M,zhuo Y,et al.Characterization of articular cartilage and subchondral bone changes in the rat anterior cruciate ligament transaction and meniscectomized models of osteoarthritis[J].Bone,2006,38(2):234-243.

[35]陆圣君，杨述华.降钙素对大鼠OA和软骨下骨的影响[J].中国骨质疏松杂志，2008，14(3）:183-186.

R684.3

A

1004-6879(2010）04-0421-04

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