最新研究进展－生命科学与医学专辑

线虫的多细胞生物特异性细胞自噬基因

俞立教授清华大学生命科学学院

张宏研究员北京生命科学研究所

对于细胞自噬作用分子机制的了解几乎都来源于对酵母的研究。但是我们对于真核高等生物中特异的重要自噬组分却知之甚少。本文中，我们利用线虫作为模式生物进行遗传筛选，得到了4个多细胞动物特异的自噬基因，分别命名为epg-2, -3, -4, -5(ectopicPGL granules)。epg-2编码线虫特异的蛋白，epg-3, -4, -5编码的蛋白在哺乳动物中很保守，但在酵母中却没有。遗传分析证明这四个基因分别作用于自噬作用的不同步骤。 EPG-2调控PGL颗粒被自噬小体的特异识别和运输，而哺乳动物中的同源基因EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, EPG-5/ mEPG5也被证实参与饥饿诱导的自噬作用。VMP1是通过控制Ω小体的形成时间来调控自噬小体的形成。EI24和 mEPG5是形成可降解的自噬-溶酶小体所必需的。这项研究为让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解，自噬小体的形成需要经过诱导，延伸以及成熟的过程。我们建立了线虫这一多细胞生物的遗传研究模型来分析自噬的通路。本文的研究提供了一个遗传学研究的平台，帮助我们理解和研究在哺乳动物细胞中基础水平的自噬作用以及选择性自噬通路。

——摘自《CELL》

线虫调亡体的晶体结构揭示CED-4的八聚体组装

施一公教授清华大学生命科学学院

颜宁教授清华大学医学院

CED-4寡聚体或调亡体是线虫通过促进CED-3的caspase酶原自催化活性起动程序性细胞死亡所必需的。CED-4调亡体是如何整合并激活CED-3仍然是个谜。在这里，我们报道了CED-4调亡体完整的晶体结构，结果显示该晶体包含八个CED-4分子，以先前未报道的AAA（+）ATPase界面由不对称的两聚体组成的四聚体。八个CED-4分子形成一个烟囱状结构。在溶液中，成熟的CED-3蛋白酶以单体形式存在，与CED-4调亡体形成一个活性全酶，CED-3蛋白酶活性被显著激活。出乎意料的是，八聚体CED-4调亡体表面上是仅与两个成熟CED-3分子连接在一起，而不是八个。CED-4调亡体的结构揭示AAA(+) ATPases的NB-ARC家族的共同原理，并暗示了CED-3活性的机制。

——摘自《CELL》

果蝇遗忘受小G蛋白Rac活性调控

钟毅教授清华大学生物科学与技术系

若无需加固，记忆要被立即迅速抹去。这种记忆衰减被认为是由新获得记忆天生不稳定的本性或是并发性获得信息的干扰而造成的。在这里，我们报道了果蝇小G蛋白依赖Rac的遗忘机制解释被动记忆衰减和干扰诱导性遗忘。Rac活性抑制导致遗忘变慢，将遗忘时间由几个小时延长至大于一天，并阻止了干扰诱导性遗忘。该遗忘机制不影响记忆获得，并不依赖Rutabaga腺苷酰环化酶介导的记忆形成机制。在反向学习急性记忆移除过程中以及被动衰减的记忆逐渐减弱。这些结果暗示，Rac在肌动蛋白细胞骨架重塑中的作用可能是记忆擦除的一个因素。

——摘自《CELL》

8q24.3染色体上miR-151增益通过向下调控RhoGDIA促进肿瘤细胞迁移和扩散

何祥火研究员上海肿瘤研究所

在肝癌细胞（hepatocellularcarcinoma，HCC）中常观察到再发性染色体畸形，但人们几乎不了解HCC染色体断点上的功能性非编码序列，特别是microRNA（miRNAs）。在这里，我们展示了HCC上常被扩增和删除的22个miRNAs。在8q24.3上频繁扩增的MicroRNA-151（miR-151）与HCC的肝内转移有关。我们进一步展示了常与宿主基因FAK共表达的miR-151主要通过miR-151-5p而不是miR-151-3p显著地增强体内外HCC细胞迁移和侵入。而且，miR-151直接以假定转移抑制因子RhoGDIA为靶位点发挥作用，从而导致Rac1、Cdc42和RhoGTPase激活。此外，miR-151与FAK协同增强HCC细胞移动和扩散。因此，我们的发现显示miR-151染色体增益是HCC肿瘤侵入和转移的重要激活因素。

——摘自《NATURE CELL BIOLOGY》

NSAID舒林酸及其类似物结合RXR -α并抑制依赖RXR -α的AKT信号

张晓坤教授厦门大学生物医学研究院

非类固醇类抗炎药物（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）通过环加氧酶（Cyclooxygenase-2，COX-2）依赖和非依赖机制来发挥抗癌作用。我们在这里报道了一种NSAIDs舒林酸（Sulindac）以与类维生素X受体-α（RetinoidX Receptorα，RXR-α）结合的途径诱导细胞凋亡。我们在几种癌细胞系和初生肿瘤中识别出与磷脂酰肌醇激酶p85-α亚基结合的N末端被截平的RXR-α（truncatedRetinoidX Receptor-α，tRXR-α）。肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α）促进tRXR-α与p95-α的结合，激活P13K/AKT信号。当与TNF-α连接，舒林酸抑制TNF-α诱导的tRXR-α与p95-α结合，导致细胞凋亡途径被激活。我们设计并合成了舒林酸类似物K-80003，可提高RXR-α结合力，但COX抑制活性缺失。K-80003表现出更强的对依赖tRXR-α的AKT活性和tRXR-α肿瘤生长的抑制性。

——摘自《CANCER CELL》

OsmiR156调控OsSPL14决定水稻理想株型

李家洋院士中国科学院遗传与发育生物学研究所

钱前研究员中国农业科学院中国水稻研究所

作物增产是现代农业的重大挑战。培育新理想株型（IdealPlantArchitecture，IPA）被认为是提高现有高产品种水稻潜在产量的方法。在这里，我们报道了半显性数量性状位点IPA1的克隆和特性，该位点明显地改变水稻株型并持续地提高水稻的产量。IPA1数量性状位点编码OsSPL14并在体内受miRNA OsmiR156调控。我们证明OsSPL14点突变扰乱OsmiR 156对OsSPL14的直接调控，培育出一种蘖数量减少、抗倒性增强合产量提高的理想水稻株。研究表明，OsSPL14可能促进水稻新精品品种选育，从而提高水稻的产量。

——摘自《NATURE GENETICS》

γ-分泌酶的底物检测

张云武教授厦门大学生物医学研究院

许华曦教授厦门大学生物医学研究院

γ-分泌酶分解多种底物，从神经元发育到降解都发挥着重要作用，其功能异常将导致包括老年痴呆症等人类神经疾病。研究发现β-淀粉样前区蛋白抑制γ-分泌酶活性的结构域，某些家族性老年痴呆症相关的β-淀粉样前区蛋白在该结构域的突变减弱了抑制作用，导致γ-分泌酶的产生。因此，研究揭示了γ-分泌酶活性为何被自身底物影响的新机制。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

肉碱膜转运蛋白的晶体结构及反向转运机制

江涛研究员中国科学院生物物理研究所

肉碱膜转运蛋白（CarnitineTransporter，CaiT）是膜反向转运子，催化Escherichiacoli的L-肉碱和γ-三甲氨基丁内盐的跨膜交换。为获得反向转运的结构上的解释，我们解析了CaiT的晶体结构，分辨率3.15埃。我们将CaiT结晶为同质三聚体复合体，每个包含12个跨膜螺旋和4个L-肉碱分子，构成了跨膜转运途径的骨架。基因突变研究揭示蛋白中心的主连接位点和胞内孔室底部的二级底物连接位点。这些结果提供底物移位和CaiT聚合型变化之间的机械性解释。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

胞质核酸传感器LRRFIP1介导经β-catenin依赖途径的I型干扰素的产生

曹雪涛院士第二军医大学免疫学研究所

细胞内核酸传感器探测微生物RNA和DNA，并触发I型干扰素产生。然而，胞质核酸传感系统仍然未被完全鉴定。我们在这里展示巨噬细胞中胞质核酸连接蛋白LRRFIP1有助于由单核增生性李斯特菌和水泡性口膜炎病毒引起的干扰素-β的产生。LRRFIP1捆住外源核酸，并增强双链RNA和双链DNA诱导的干扰素-β的表达。LRRFIP1与β-catenin结合，提高β-catenin促进干扰素-β表达的活性，该活性通过结合转录因子IRF3的C末端并经IRF3将乙酰转移酶p300招募至干扰素-β增强体来提高干扰素-β表达。因此，LRRFIP1及其下游伴侣β-catenin构成IRF3介导I型干扰素产生的另一条共激活途径。

——摘自《NATURE IMMUNOLOGY》

酵母端粒酶亚基Est1p具有端粒延伸必须的促鸟嘌呤四倍体活性

周金秋研究员中国科学院上海生命科学研究院

端粒酶是在线染色体末端的真核蛋白-DNA复合物，对保持基因完整性来说必不可少，并与细胞衰老和癌症有关。端粒DNA上的被端粒酶反转录延长的富鸟嘌呤（G）链可以在体内外形成G四倍体高级结构。几个促进或分解G四倍体的因素已被确定，但这些结构对于端粒维持的功能重要性却未被很好的解释。在这里，我们展示了参与端粒酶募集至端粒的酵母端粒酶亚基Est1p可以在体外以依赖Mg2+的方法将单链端粒富鸟嘌呤DNA转变成G四倍体。在体外，带有Est1p基因突变的细胞表现出逐渐的端粒缩短和细胞衰老，表明G四倍体对保持端粒的长度起正调控的作用。

——摘自《NATURE STRUCTURAL & MOLECLUAR BIOLOGY》

急性早幼粒细胞白血病中PML/RAR-α的靶目标

张济教授上海交通大学医学院

PML/RAR-α对急性早幼粒细胞白血病的病理研究和治疗都非常重要。利用Genome-wide方法，我们在诱发PML/RAR-α细胞模型中识别出体内PML/RAR-α结合位点。在2979个靶目标区域中，大于62%包含标准PU.1基序，这些PU.1基序中大于84%的邻近区域有一个或多个RARE half（RAREf）位点。这些PU.1-RAREh连接位点的启动子被PU.1反向激活。PU.1介导的反向激活被PML/RAR-α抑制，可被全反式视黄酸恢复。包含这些启动子的基因明显表现出APL基因转录抑制和/或被全反式视黄酸处理而再激活。因此，PML/RAR-α选择性靶向PU. 1调控基因是急性早幼粒细胞白血病关键的病理机制。

——摘自《CANCER CELL》