仙灵骨葆胶囊在药物性卵巢去势反加疗法中的临床观察

叶喜阳 李秀云 邓宇傲 孙枫

在有盆腔疼痛和不育的妇女中,有报道子宫内膜异位症发生率比较高(20%～90%)[1]。目前仍认为手术治疗后续用药物治疗是降低子宫内膜异位症复发及缓解疼痛的有效方法,其中促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)因使用方便、效果确切,为临床上较常采用的药物治疗方法。但使用该方法存在的不良反应为用药后血清雌二醇(E2)水平可降至 73 pmol/L与绝经后及卵巢切除术者相同,可有潮热,盗汗、阴道干燥、性欲下降及骨代谢改变,引起骨密度下降,且有报道用药 6个月后,因骨量丢失严重,难以恢复[2]。因此,研究本课题组拥有自主知识产权的化学成分较明确及单一的抗骨质疏松植物雌激素淫羊藿黄酮(FE、美国专利号 US Application No.60/926,802),在子宫内膜异位症患者应用药物性卵巢去势后的反加疗法中在不作用于子宫内膜的前提下对预防骨质疏松的作用,寻找化学成分较明确及单一的植物雌激素[3]替代治疗及抗骨质疏松的新药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2007至 2009年在我院就诊的子宫内膜异位症术后病理确诊并 GnRHa治疗患者 120例,入选标准：(1)全部为生育年龄且术前均有月经来潮的女性。(2)所行手术均为保留生育功能手术,且术后均用 GnRHa治疗。(3)3个月内未使用过影响骨代谢的药物。(4)无使用激素治疗的禁忌症。按就诊顺序随机分为对照组、反加组和观察组,每组 40例。3组患者在年龄、体重上差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 对照组给予安慰剂,维生素 E 100mg,1次/d;反加组给予倍美力 0.3mg+安宫黄体酮 4mg,1次/d;观察组给予本课题组前期研究的淫羊藿黄酮有效治疗剂量10mg◦kg-1◦d-1(即仙灵骨葆胶囊 1.5 g,2次/d,贵州同济堂制药股份有限公司生产)。于术后确诊后第 1次月经来潮日起给予诺雷德(Astra Zeneca UK Lim ited生产)3.6 mg皮下注射,每 28天一个疗程持续 4～6个疗程,于注射第 2针起按上述分组给予口服药物进行反加治疗。于注射第 2针前及注射第 2针后 84 d分别重复检测以下指标。

1.3 观察指标

1.3.1 骨密度测量：使用双能X线骨密度仪(DXA)Lunar DPX-L型(美国)双能 X线骨密度仪测量腰 4、5椎体 BMD。

1.3.2 子宫内膜厚度检测：由专人使用菲利普iu22经阴道超声测量子宫内膜厚度。

1.3.3 血清 E2检测：抽血采用化学发光法测量血清 E2水平。

1.4 统计学分析 应用 SPSS 13.0统计软件,计量资料以±s表示,采用 t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后,对照组患者骨密度随治疗周期的延长显著下降(P＜0.05)。反加组和观察组骨密度较治疗前均无明显改变(P＞0.05)。见表 1。

表 1 3组治疗前后骨密度变化比较n=40,g/cm2,±s

表 1 3组治疗前后骨密度变化比较n=40,g/cm2,±s

注：与治疗前比较,＊P＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组 1.197±0.968 1.083±0.890＊反加组 1.222±0.993 1.190±0.987观察组 1.213±0.102 1.186±0.095

2.2 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后,对照组及观察组患者子宫内膜厚度治疗前后无明显改变(P＞0.05)。而反加组子宫内膜厚度较治疗前轻度增厚,较其他 2组治疗后亦轻度增厚,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。

2.3 在使用诺雷德进行药物性卵巢去势后,对照组及观察组患者血清 E2水平治疗前后无明显改变,差异无统计学意义(P＞0.05)。而反加组血清 E2浓度较治疗前升高,较其他 2组治疗后亦升高,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。

2.4 安全性及不良反应 3组患者均无原疾病的复发。对照组及观察组用药前后均无明显不良反应,但反加组有 5例患者出现少量不规则阴道流血,需予药物对症处理,有 3例患者因顾虑较重停止继续反加治疗。

表 2 3组治疗前后子宫内膜厚度变化比较n=40,mm,±s

表 2 3组治疗前后子宫内膜厚度变化比较n=40,mm,±s

注：与反加组比较,＊P＜0.05;与治疗前比较,#P＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组 3.23±0.52 3.08±0.58＊反加组 3.13±0.42# 4.11±0.45观察组 3.17±0.53 3.21±0.44＊

表 3 3组治疗前后血 E2水平比较n=40,pg/ml,±s

表 3 3组治疗前后血 E2水平比较n=40,pg/ml,±s

注：与反加组比较,＊P＜0.05;与治疗前比较,#P＜0.05

组别 治疗前 治疗后对照组 17.60±11.53 14.40±10.14＊反加组 17.88±10.81# 39.05±11.55观察组 14.29±10.34 18.07±11.56＊

3 讨论

3.1 近年来子宫内膜异位症发病率明显升高,因其临床表现的恶性行为,故有妇科“良性的癌”之称[4]。手术治疗后续用GnRHa治疗使E2水平降至卵巢切除术后水平,从而起到有效地治疗作用。但其存在的不良反应为低E2引起绝经期综合征及骨质疏松。由此导致患者在接受药物治疗时出现更年期症状及骨密度下降,生活质量的下降。因此现在临床通过反向添加小剂量的 E2予以解决。但由于个体差异,患者在反加治疗中偶有出现不规则阴道流血,使得患者顾虑药物起不到最佳效果及导致疾病的复发而不愿用药,从而降低了患者的依从性。

3.2 本研究显示,在进行反加治疗时,观察组的骨钙无明显丢失,骨密度得到有效的维持,与反加组有同样的疗效。但因其血清 E2水平较对照组无明显改变,无作用于子宫内膜,故无 1例发生不规则阴道出血。这与课题组的前期研究相一致,与药物的作用机制有关[3]。仙灵骨葆胶囊由淫羊藿,续断,补骨脂等组成,具有温肾壮骨的功能,增加成骨细胞的演化和增殖,抑制破骨细胞的吸收,加快骨重建。其主要成分淫羊藿具有调节免疫、骨骼、神经内分泌和生殖系统的功能与作用。有研究证实淫羊藿在内源性 E2水平较低时可刺激 MCF-7细胞增殖,具有拟 E2样作用[5]。另淫羊藿黄酮产生一定的 E2活性,其可降低 IL-6、TNF-a的水平,抑制由其诱发的骨吸收,还可提高 IGFI、BGP、LBP-1等[6],减少骨胶原的降解,促进骨形成,改变以骨吸收为主的高转换状态,从而使 BMD升高。既能有效地维持骨密度,又不作用于子宫内膜。

3.3 由于淫羊藿黄酮在中、高剂量时可产生一定 E2活性,并可激活因水平低未能活化的E2受体而增加 E2的作用[7]。又由于 E2类药物具有组织选择性,ERα和 ERβ具有不同的组织分布以及多个基因调节位点两者的效力不同,且与植物E2结合时,ERβ的亲和力高于 ERα,又因其对骨骼系统的作用主要由 ERβ介导,而 E2对子宫内膜的生理作用主要由 ERα介导[8,9]。故观察组在使用仙灵骨葆胶囊时,不仅可有效地维持骨密度,且不作用于子宫内膜,使在位子宫内膜无改变,且不作用于异位子宫内膜,不会引起残余异位灶的复发。

总之,本研究显示仙灵骨葆胶囊对骨密度的维持和E2、孕激素联合的反加治疗效果相同,但因其较低的 E2作用及作用机制的不同而不影响子宫内膜,不引起异常阴道出血,不会导致原疾病的复发,且用药期间无严格的连续性要求,价钱适中,使患者易于接受,依从性较高。

1 乐杰主编.妇产科学.第 7版.北京：人民卫生出版社,2008.325.

2 申健.子宫内膜异位症的治疗进展.中国全科医学,2007,10：932-933.

3 Zhang G,Qin L,Shi YS.Epimedium-derived phytoestrogen flavonoids exert beneficial effect on preventing bone loss in late postmenopausal women：a 24-month random ized,double-blind and placebo-controlled trial,journal of bone and m ineral research,2007,22：1072-1079.

4 刘桂凤.子宫内膜异位症的药物治疗进展.河北医药,2009,31：1112-1114.

5 赵丕文,王大伟,牛建昭,等 .红花等 10种中药的植物雌激素活性研究.中国中药杂志,2007,32：436-439.

6 谢晶,沈霖,杨艳萍,等.补肾中药密骨片预防老年男性骨丢失的临床研究.中国中西医结合杂志,2003,23：4-6.

7 贺红莉,金焕,王继峰等雌激素受体调控剂及其相关中药的研究进展.中国中药杂志,2002,27：805-807.

8 Matsuzaki S,Fukaya T,Urehara S,et al.Characterization of messenger RNA expression of estrogen receptor-alpha and-beta in paxents with ovanan endonetriosis.Fertil Steril,2000,73：1219-1225.

9 范颖,沙立春,李斌.雌激素受体亚型与雌激素依赖性妇科疾病的关系.中国妇幼保健,2007,22：970-973.