C反应蛋白与冠心病

郑波涛，来春林，李学文

（太原市第二人民医院心内科，山西太原 030001）

目前认为动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病[1]，炎症反应是动脉粥样硬化的应答性反应，在动脉损伤的早期起保护作用，但当损伤持续存在时应答性反应可能演变为过度的炎症，并促进斑块的形成与破裂，斑块的进展与炎症反应的程度密切相关。急性相炎症标志物的代表C反应蛋白（CRP）与冠心病的发生、发展及预后有着直接的联系[2-3]。

1 C 反应蛋白的生物学特性

1930年在美国洛克菲勒研究院的AVERY实验室，Tillett和Francis发现急性感染患者血清能与肺炎球菌的C多糖起反应，后又知道参与反应的是蛋白质，才称之为C反应蛋白。CRP是人体非特异性炎症反应主要的、最敏感的标志物之一，是一种γ球蛋白，分子量为105 kD，由5个结构相同的糖基化的多肽单体连接而成，每个单体呈球体形，它们相互以非共价键形式构成对称的环状五球体，正常人血清中CRP含量极微，当机体有发热性疾病、各种炎症及创伤时，此蛋白会明显升高。CRP主要在白介素-6（IL-6）调节下由肝细胞合成，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）亦有部分调节作用，也有报道外周血淋巴细胞也能合成CRP并结合于细胞表面。CRP可激活补体的经典途径，消耗补体，释放炎症介质，促进细胞间黏附和吞噬细胞反应，溶解靶细胞；CRP可作用于淋巴细胞和单核细胞膜表面受体，致淋巴细胞活化增生，并促进抑制性T淋巴细胞增生；CRP能通过抑制血小板的聚集释放反应，延缓纤维蛋白形成。另外，CRP还能刺激单核细胞表达组织因子，并有其他免疫调节功能[4-5]。

2 CRP与冠心病

2.1 CRP与冠心病的危险因素

诸多研究表明，血清CRP水平与冠心病的危险因素如吸烟、肥胖、体重指数（BMI）、糖尿病、年龄及血脂之间存在一定的相关性。许多交叉研究发现，吸烟和血清CRP浓度有关。实际上，吸烟可能是CRP产生的最强的环境刺激物，吸烟者的CRP浓度增高是非吸烟者的2倍[3,6]。CRP水平与腹部肥胖（内脏脂肪块）有关。在第3次健康和营养调查中[7]，年龄在17～39 岁、超重（BMI为 25.0～29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的青年男性和女性，其CRP水平与正常体重成人（BMI为25kg/m2）相比显著上升。Waldhoer等[8]研究报道，一些炎症递质在2型糖尿病患者中升高，CRP水平和血糖升高的严重程度成正比。血清CRP水平随年龄增加而增加，平均每年增加2%。对于CRP与血脂种类及其水平的相关性尚存在争议，Zimmermann等[9]对388名58～69岁的男性进行观察，发现CRP与胆固醇、三酰甘油及载脂蛋白B呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，与载脂蛋白A1无关。

2.2 CRP与冠心病的发生、发展及预后关系的临床研究

血清CRP水平升高是冠心病发生的独立危险因素，美国内科医师的健康研究发现，高水平的CRP使卒中的危险性增加2倍，心肌梗死的危险性增加3倍，周围血管疾病的危险性增加4倍，而且血清CRP测定增加了总胆固醇和高密度脂蛋白预测冠状动脉意外发生危险性的价值并独立于其他传统危险因素[10]。血清CRP升高与冠心病的发展相关，研究证实，CRP对急性冠脉综合征具有预测价值。Liuzzo等[11]报道严重不稳定性心绞痛及无心肌坏死证据的患者入院时CRP＞3 mg/L且肌钙蛋白升高，与心绞痛再发、心肌梗死及心血管死亡事件相关。有学者研究发现，在150例非ST段抬高的急性冠脉综合征入院患者中，CRP＞5 mg/L者6个月内主要心脏事件（再发心绞痛、心肌梗死）增加且与肌钙蛋白I无关。Haverkate等[12]对2 121例心绞痛患者的研究证实，高敏感性CRP每增高一个标准差，非致死性心梗及心原性猝死危险度增加45%，当CRP＞3.6 mg/L时，冠状动脉事件危险度增加2倍。CRP与冠脉多支病变的致死事件高度相关，CRP定量检测与心肌梗死范围无相关性，高CRP水平者心脏破裂的危险性增高，持续升高且＞200 mg/L者急性心肌梗死后心脏破裂的发生率非常高[13]。CRP与冠心病的预后相关，Ferreiros等[14]研究了194例不稳定性心绞痛患者入院和出院时的CRP水平，结果发现，CRP可提供一种独立的预后信息，与入院时的CRP相比，出院时CRP测定与90 d预后有着更强的相关性。Berton等[15]研究220例确诊为急性心肌梗死的患者第1、3、7天CRP浓度与急性心梗预后的关系，结果发现，第1天CRP＞15 mg/L较CRP＜15 mg/L患者的心衰率轻度升高，第1天的CRP浓度是心肌梗死后心衰进展和左室射血分数的一个强独立预测指标（P<0.000 1），第3天CRP浓度与1年死亡率独立相关。总结各方面的研究成果，CRP在冠心病的发生、发展及预后方面具有重要价值。

3 CRP的应用局限

CRP可因体内存在感染病灶或创伤过程而升高，限制CRP在临床上的广泛应用及CRP应用的特异性[16]，进而影响诊断的及时建立。在评价CRP与冠心病的关系时，Ferrante等[4]认为下列因素应作为研究的排除标准：①恶性肿瘤；②炎症；③1个月内的外科手术和严重创伤；④已知的血栓性疾病；⑤3周内的心肌梗死；⑥低射血分数，EF<40%；⑦年龄＞75岁。Berton等[15]研究发现，CRP检测在预测CRP与急性心梗患者预后及转归方面起重要作用。CRP与其他炎性标志物结合可提高心血管事件的预测价值，Ridker等[5]就14 916例健康男性随访9年的研究结果显示，CRP联合总胆固醇和高密度脂蛋白可提高对于心肌梗死的预测价值。

综上所述，大量证据表明血清CRP参与了冠心病的发生、发展及预后。尽管血清CRP水平受感染及创伤过程影响，但因其检测简便、稳定、经济、易行而日益受到关注，CRP可能会成为常规心血管危险性评估的有用指标而日益受到关注，CRP与冠心病的关系有待深入研究。

[1]Ross R.Atherosclerosis:an inflammatory disease[J].N Eng J Med,1999,340:115-126.

[2]Ross R,Janiszewski PM.Is weight loss the optimal target for obesity-related cardiovascular disease risk reduction? [J].Can J Cardiol,2008,24(Suppl D):25D-31D.

[3]Erqou S,Kaptoge S,Perry PL,et al.Lipoprotein(a)concentration and the risk of coronary heart disease,stroke,and nonvascular mortality[J].JAMA,2009,302(4):412-423.

[4]Ferrante G,Niccoli G,Biasucci LM,et al.Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents:an updated and comprehensive meta analysis of 2747 patients[J].Cardiovasc Revasc Med,2008,9(3):156-165.

[5]Ridker PM,Silvertown JD.Inflammation,C-reactive protein,and atherothrombosis[J].J Periodontol,2008,79(8 Supp 1):1544-1551.

[6]Hebert PR,Schneider WR,Hennekens CH.Use of aspirin among diabetics in the primary prevention of cardiovascular disease:need for reliable randomized evidence and astute clinical judgment[J].J Gen Intern Med,2009,24(11):1248-1250.

[7]Stenholm S,Visser M.Joint association of obesity and metabolic syndrome with incident mobility limitation in older men and women——results from the health,aging,and body composition study[J].J Gerontol A Biol Sci Med,2009,65(1):84-92.

[8]Waldhoer T,Rami B,Schober E.Perinatal risk factors for early childhood onset type1 diabetes in Austria——a population-based study(1989-2005)[J].Pediatr Diabetes,2008,9(3 Pt 1):178-181.

[9]Zimmermann O,Torzewski J.Myocardial inflammation and non-ischaemic heart failure:is there a role for C-reactive protein?[J].Basic Res Cardiol,2009,104(5):591-599.

[10]Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease[J].Circulation,1998,97(5):425-428.

[11]Liuzzo G,Biasucci LM,Gallimore JR,et al.The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina[J].N Engl J Med,1999,331(7):417-424.

[12]Haverkate F,Thompson SG,Pyke SD,et al.Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina[J].Lancet,1997,349(9050):462-466.

[13]Arao K,Yasu T.Effects of pitavastatin on fasting and postprandial endothelial function and blood rheology in patients with stable coronary artery disease[J].Circ J,2009,73(8):1523-1530.

[14]Ferreiros ER,Boissonnet CP,Pizarro R,et al.Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina[J].Circulation,1999,100(19):1958-1963.

[15]Berton G,Cordiano R,Palmieri R,et al.C-reactive protein in acute myocardial infarction:association with heart failure[J].Am Heart J,2003,145(6):1094-1101.

[16]Memon RA,Staprans I,Noor M,et al.Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(6):1536-1542.