89SrCl2治疗现状及进展

朱家伦，刘 超，刘鹏杰，马世兴

（云南省肿瘤医院（昆明医学院第三附属医院）核医学科，云南昆明 650118）

目前，治疗转移性骨肿瘤及其所致骨痛的治疗方法有放射性核素内照射治疗、外放疗、化疗、内分泌治疗、膦酸盐类药物治疗、外科手术、镇痛药物治疗等方法。Lin A等[1]认为放射性核素治疗和外放疗在有症状的转移性骨肿瘤治疗中发挥中心作用。在放射性核素内照射治疗方法中，发射纯β射线的放射性核素89SrCl2（二氯化锶）为当前公认的治疗转移性骨肿瘤及转移性骨肿瘤所致疼痛的一种有效方法，正在临床上得到越来越广泛的应用。

1 89SrCl2的生化特性及作用机制

1.1 生化特性

89SrCl2为放射性核素89Sr（89锶）的二氯化合物。89Sr在化学元素周期表上与钙属同一族化学元素，故其生物化学特性类似于钙。89Sr主要发射纯β射线，射线能量平均为1.46 MeV，物理半衰期为50.6 d。89SrCl2经静脉注射后很快自血液中消失而聚集在成骨组织，注射后10 d89Sr在骨肿瘤部位的积聚达到一个平稳的高峰，89Sr在骨转移灶的聚集量是正常骨的2～25倍；89Sr进入体内后10%通过肾脏排泄，其余通过胆道排泄。注射后90 d，89Sr在骨转移灶内的滞留量仍可达20%～88%[2]。研究证实89Sr最长160 d还可在患者的血、尿样本中探测到，可持久地维持药效[3]。其在体内的滞留与血浆清除率的大小和骨转移的程度有关。其血浆清除半衰期最新研究结果为0.25 h[4]，较国际辐射防护委员会（ICRP）推荐的1.1 h明显加快。

1.2 作用机制

89Sr的生物化学特性类似于钙，其进入骨骼的机制为在MC3T3-E1细胞间质胶原矿化过程中与MC3T3-E1细胞间质胶原矿化结合后进入骨骼[5]。89Sr和稳定Sr（锶）的对比研究显示，接受89SrCl2治疗的患者可获得明显疗效，而接受稳定Sr治疗的患者无明显反应，表明89SrCl2的作用机制是其辐射作用[6]。但其更具体的作用机制如缓解骨痛的机制还不十分清楚，多数学者认为主要与以下因素有关[7]：①辐射作用使肿瘤体积缩小，相应部位骨组织间及受累的骨膜压力减低；②电离辐射作用影响神经末梢去极化的速度，干扰疼痛在轴索的传导；③抑制缓激肽和前列腺素等炎性物质的产生。

2 89SrCl2的治疗作用

89SrCl2的主要治疗作用是减轻骨转移灶所致的疼痛，减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量。89SrCl2治疗后起效的时间是2～14 d，注射一次后镇痛效果可维持3～6个月[8]。Falkmer U等[9]对8051例经89SrCl2及其他核素治疗的骨转移患者进行系统性回顾分析，80%的患者疼痛全部或部分减轻，至少50%的患者中位疼痛减轻持续时间≥6个月。Ashok KR等[10]认为提高晚期恶性肿瘤患者生活质量重中之重是为患者提供足够的止痛治疗。因此，89SrCl2治疗在转移性骨肿瘤所致骨痛的治疗中占有重要地位。

89SrCl2治疗可缩小或消除骨转移灶，延长患者生存期。在部分病例中89SrCl2使病灶减小、减少或消失，但Silberstein EB等[11]指出89SrCl2治疗并不能延长患者的生存期。

89SrCl2也可用于治疗不伴疼痛的骨转移患者，以预防和延缓骨痛的发生；欧阳伟等[12]报道89SrCl2治疗无骨痛的多发骨转移瘤有效且安全。

有报道用于尚未发现骨转移的癌症患者，预防和延缓骨转移发生的可能[13]。目前多数研究表明89SrCl2不能起到预防和延缓新转移灶发生的作用。

总之，89SrCl2治疗转移性骨肿瘤的疗效主要体现在两个方面，即缓解骨痛和治疗骨转移灶两个方面。

3 89SrCl2疗效的影响因素

目前公认89SrCl2疗效原发病灶有关，来源于前列腺癌和乳腺癌的转移性骨肿瘤疗效较好，肺癌等其他癌症次之；病灶的位置、大小、分布情况及有否病理性骨折亦可影响其疗效，散发分布、位于中轴骨、病灶较小及不伴有病理性骨折者效果较好，反之则反。国内朱云芝等[14]报道89SrCl2的止痛效果和骨转移癌的原发灶病理类型有关，腺癌导致的骨转移效果较其他病理类型导致的骨转移效果好；国外Baczyk M等[15]报道89SrCl2止痛效果与转移灶的类型有关，成骨性转移灶的治疗效果要比成骨与溶骨混合性转移灶的效果好。

4 89SrCl2治疗的监测

89SrCl2治疗的监测是评价其疗效的重要手段。监测的主要内容有：

4.1 骨痛的监测

如患者治疗前的疼痛情况，治疗后疼痛的减轻程度、持续时间及镇痛药物的减少情况等，以评判疼痛缓解效果，评估内容和标准不尽相同。

4.2 骨转移灶治疗效果监测

骨转移灶经89SrCl2治疗后可减小、减淡、减少或消失。全身骨扫描是诊断转移性骨肿瘤的首选检查方法，除用于诊断外，亦用于选择89SrCl2治疗病例及监测转移灶治疗效果。Lawrentschuk N等[16]认为全身骨扫描在前列腺癌患者89SrCl2治疗疗效评价中保持金标准的地位。

有学者利用89Sr所发射β射线的韧致辐射效应进行显像，对89SrCl2治疗患者转移灶的效果进行观测，发现韧致辐射显像与骨扫描显像基本一致，有一定应用价值，但目前未推广应用[17]。

4.3 生理生化监测

既往主要监测89SrCl2治疗的血液学毒副作用。但Van der Poel HG等[18]在经89SrCl2治疗有效的前列腺癌患者中观测到肿瘤标志物PSA减少，并观测到这类患者治疗前PSA越高治疗效果越好；Li Y等[19]则观察到CD4+和CD8+比值升高且比值与89SrCl2疗效相关，疗效较好者比值越高；有学者还监测到碱性磷酸酶和前列腺素水平降低[20]。因此，可将肿瘤标志物、CD4+和CD8+比值、碱性磷酸酶和前列腺素水平等列入89SrCl2治疗后的监测指标，以协助观察治疗效果。

5 89SrCl2治疗的毒副作用

由于89SrCl2主要发射纯β射线，几乎不含有γ射线，而且其β射线在体内的穿透范围为3 mm，在有效杀死肿瘤细胞的同时对周围组织影响较小，使患者的全身辐射剂量大大减小，因此89SrCl2治疗的毒副作用较小。89SrCl2治疗的主要副作用为血液学的毒副作用，部分患者在治疗后4周左右出现轻度白细胞、血小板减少，在12周内即恢复到治疗前水平。Baczyk M[21]等的研究显示89SrCl2治疗后罕见严重毒副作用发生。Liepe K[22]等则报道89SrCl2治疗后无严重毒副作用发生。几乎所有的报道均认为89SrCl2治疗对肝肾功能无明显影响。89SrCl2治疗是安全的。

6 与其他治疗方法的比较及联合应用

与其他治疗方法比较，89SrCl2更能靶向定位于所有受累部位，包括骨扫描及X线片或CT、MRI难以发现的隐匿转移癌灶，选择性病灶摄取使正常组织仅受有限的辐射剂量而治疗效率增高，副作用较小[23]。但其也有不足之处，因而可与其他治疗方法联合应用治疗转移性骨肿瘤。Hillegonds DJ等[24]认为放射性核素治疗骨转移是非常关键的，放射性核素治疗未得到充分利用，放射性核素与其他方法（如膦酸盐、放疗、化疗、药物致痛、增敏化疗）联合以提高疗效是值得提倡的。通过与其他治疗方法联合可提高治疗效果。

6.1 与外放疗联合应用

外放疗主要用于病灶比较局限的骨转移灶所致的疼痛的治疗，对多发骨转移病灶则效果较差。而89SrCl2对多发骨转移灶疗效则更好，二者联合治疗可提高疗效[1]。国内张红等[25]报道局部外照射联合89Sr内照射治疗转移性骨肿瘤止痛效果优于单纯局部外照射，且毒副作用无明显增加。

6.2 与化疗的联合应用

化疗主要用于原发病灶的治疗，对骨转移灶所致骨痛的疗效不明显。若将化疗与89SrCl2联合治疗可明显提高疗效[24，26-27]。Silberstein EB[11]报道已有研究证明将化疗与89SrCl2联合治疗可延长患者的生存期。由于化疗的毒副作用，二者联合治疗时应注意观察毒副作用。

6.3 与内分泌治疗联合治疗

前列腺癌、乳腺癌骨转移灶的治疗可与内分泌治疗联合，张景军等[28]报道全雄激素阻断联合放射性核素89Sr治疗晚期前列腺癌骨转移对骨转移灶有消除、抑制生长作用，不良反应少，止痛效果明显，是一种安全有效的方法；周明等[29]报道孕激素结合内放射（89SrCl2）治疗对乳腺癌骨转移瘤缓解疼痛有较好的疗效，并有一定的治疗作用且副作用小。

6.4 与其他放射性核素联合治疗

目前，治疗骨转移灶所使用的放射性核素除89SrCl2之外还有99Tc-MDP（99锝标记亚甲基二膦酸盐），153Sm-EDTMP（153钐标记乙二胺四甲撑膦酸），186Re-HEDP（186铼标记1－羟基亚乙基二膦酸）等，单独应用时都具有较好的疗效。任辉等[30]报道联合使用99Tc-MDP和89SrCl2用于骨转移癌止痛有较好的疗效。有研究显示153Sm-EDTMP和186Re-HEDP治疗时骨表面剂量达到与89SrCl2相同时，总使用剂量要比89SrCl2分别高出37%和48%，故副作用可能较89SrCl2要高[31]。但Hillegonds DJ等[32]报道153Sm-EDTMP可调节肿瘤细胞表型及T细胞介导杀伤作用，而89SrCl2这方面的作用尚待研究。

6.5 与膦酸盐类药物联合应用

膦酸盐为一种能被骨组织吸附，具有强力抑制破骨细胞活性的制剂，能减轻肿瘤引起的溶骨，使骨痛和高血钙症状得到缓解，具有较好的疗效，两者合用可起协同作用而增强疗效。任辉等[33]及Storto G等[34]报道二者联合应用止痛效果及KPS评分改善情况优于单独用药。

6.6 与外科手术联合应用

杨祚章等[35]开展了脊柱转移癌经皮椎体成形术联合125I粒子植入治疗，观测到二者联合应用局部抗癌作用明显。同为放射性核素，89SrCl2与外科手术联合应用对于多发骨转移患者特别是有椎体伴其他部位骨骼转移的患者具有可行性。

目前，采用89SrCl2与其他方法联合治疗转移性骨肿瘤是总体趋势。

7 重复治疗

除了可与上述方法联合应用外，89SrCl2还可重复使用以治疗骨转移灶。Finlay IG等[27]报道89SrCl2重复治疗能有效缓解多数患者的疼痛。Hillegonds DJ等[24]除了提倡放射性核素与其他方法联合以提高疗效外，亦提倡放射性核素重复治疗。笔者对71例转移性骨肿瘤患者经89SrCl2重复治疗后的疗效进行系统回顾分析，观察到89SrCl2重复治疗安全可行，可明显提高止痛效果，但不能进一步提高转移灶治疗效果（前列腺癌患者除外）[36]。

8 治疗原发性骨肿瘤

89SrCl2除用于治疗转移性骨肿瘤外，最近有作者运用其治疗原发骨肿瘤。温琥玲等[37]运用89SrCl2及与其他方法联合治疗多发骨髓瘤取得了较好的效果，为89SrCl2治疗开辟了新的领域。

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