晚期乳腺癌的治疗原则与策略

徐兵河

（中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021）

虽然由于治疗的进步，乳腺癌患者的生存率明显提高，但仍有部分乳腺癌出现复发转移。一旦发生转移，治疗相当困难。本研究结合近年来晚期乳腺癌（MBC）的治疗进展，深入探讨MBC的合理治疗策略和手段，以期规范MBC的治疗，从而达到延长患者生存期的目的。

1 治疗目的

MBC的治疗目的在于延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。乳腺癌对化疗、放疗较敏感，且激素受体阳性的乳腺癌采用内分泌治疗有效。因此，对MBC给予合理的治疗，确能使部分患者的生存时间延长。同时，转移癌所致的症状严重干扰患者的日常生活，如能给予合理的处理，就能显著改善患者的生活质量。

2 治疗原则

一般认为，对于病变发展迅速、内脏转移（如肝、肺广泛转移）、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、初治后无病生存期（DFS）较短（＜2 年）、既往内分泌治疗无效者可首选化疗[1-2]。而对病变进展较慢、激素受体阳性、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的患者可首选内分泌治疗。

3 化学治疗

MBC的化疗研究始于20世纪60年代，经历了非蒽环类药的单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及近年来的化疗联合生物治疗，有效率从20%～40%提高到60%～80%，CR从0提高到15%。

3.1 单药治疗

许多药物对MBC有效，其中，最有效的药物是多柔吡星（ADM）、表柔吡星（EPI）、紫杉醇、多西他赛（TXT）[1]。 对以前未经治疗的MBC患者，ADM单药有效率为38%～50%，个别作者报道超过50%，对以前接受过治疗的患者的有效率为30%[2]。EPI和ADM的疗效相似。

紫杉类药物（紫杉醇与TXT）也是治疗乳腺癌的有效药物。紫杉醇的有效率为32%～56%，TXT为54%～67%。对蒽环类药耐药性乳腺癌的有效率分别为6%～47%与19%～57%[3]。

长春瑞滨（NVB）治疗MBC的有效率为30%～78%。长春地辛、长春新碱的有效率为20%左右。而烷化剂的有效率为20%～35%。抗代谢药氟尿嘧啶与氨甲喋呤的有效率分别为26%和34%。氟尿嘧啶的口服衍生物卡培他滨能选择性在肿瘤细胞内活化，对ADM及紫杉醇治疗无效的MBC的有效率为20%，中位缓解期8.1个月，中位生存期12.8个月[4]。

3.2 联合化疗

一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为MBC的一线治疗，有效率为45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效时间4～8周，中位缓解期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。紫杉醇、TXT、NVB与ADM或顺铂（DDP）组成的化疗方案，有效率一般为45%～80%。

3.3 化疗期限

最佳化疗期限尚不清楚。Gregory等[5]的研究表明，最长化疗期限以6个月为佳。然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。Falkson等[6]研究了在获得CR的患者中维持治疗的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长至肿瘤进展时间（TTP）（19个月∶8个月），但也显著增加了毒性。然而，两组患者的中位生存期相似。维持治疗的随机临床试验结果提示，与短疗程相比，化疗至少6个月可能更为有效。6个月以上的化疗能够延长TTP 3～6个月，但也会增加治疗相关性毒性，而并未显著延长患者的生存期，因此，确定是否治疗6个月以上应依据肿瘤缓解情况、症状是否缓解以及治疗相关性毒性而定。目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2个周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一疗程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低[7]。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。

3.4 耐药性乳腺癌的治疗

MBC常常产生耐药性，耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、曲妥株单抗的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨单药或联合方案治疗。

我们报道[8-10]以吉西他滨联合顺铂方案治疗50例蒽环类耐药性MBC，可评价疗效47例，结果CR 2例（4.3%），PR 18例（38.3%），SD 18例（38.3%），PD 9例（19.1%），总有效率为42.6%，中位TTP 4.5个月。以TXT联合DDP治疗31例蒽环类耐药性MBC，有效率为54.9%，中位TTP 5个月，1年生存率为66.7%。以TXT联合卡培他滨治疗16例蒽环类药物耐药性 MBC，CR 2 例，PR 7 例，SD 4 例，PD 3 例，总有效率（CR+PR）为56.2%。全组中位缓解期5个月（2～14个月）。主要毒性为骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征，骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为18.7%。

4 生物靶向药物治疗

4.1 曲妥珠单抗

HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌患者无病生存期较短，预后差。目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体曲妥株单抗，临床试用取得明显疗效。Slamon等[11]的研究结果表明，化疗+曲妥珠单抗（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位TTP、不良事件发生率分别为62.0%∶36.2%(P<0.01)、8.6个月∶5.5个月(P<0.01)及69%∶66%。提示与单用化疗相比，化疗加曲妥株单抗能明显提高疗效。另外，Norton等[12]的一项随机分组Ⅲ期临床试验亦表明，对曾经接受蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，紫杉醇或紫杉醇加曲妥株单抗治疗的有效率、中位TTP和中位缓解期分别为3.6个月∶6.9个月（P=0.0001）、17%∶42%（P<0.001）与 4.5 个月∶10.5 个月(P<0.01)。

国际乳腺癌研究组（BCIRG）的一项Ⅲ期临床试验评价了曲妥珠单抗（H）联合多西他赛（T）或T+卡铂（C）一线治疗HER2阳性MBC的效果[13]。263例HER2FISH阳性的MBC患者随机分为TH(H加T 100 mg/m2)或TCH（H联合T 75 mg/m2与C AUC=6）组，化疗为每3周重复，共8个周期，同时，每周合用H 2 mg/kg(负荷剂量为4mg/kg)。此后，改为H 6mg/kg，q3w直至肿瘤进展。主要研究终点是TTP。

结果显示，TH和TCH组患者的TTP分别为11.1个月与 10.4 个月，（P=0.57），ORR 均为 73%，缓解期（DR）分别为10.7个月与9.4个月，临床受益率（CBR）均为67%，中位生存期分别为36.4个月与36.5个月（P=0.65）。最常见的3/4级毒性分别是中性粒细胞减少（34%∶25%）、血小板减少（2%∶15%）、虚弱（5%∶13%）、贫血（5%∶11%）以及腹泻（2%∶10%）。 TCH 组有2例患者因败血症死亡。两组绝对LVEF减少>15%的患者分别为5.5%与6.7%。TH组有1例发生有症状性充血性心衰（CHF）。

以上结果表明，TH和TCH均为治疗HER2阳性MBC的非常有效的方案，其有效率高，中位TTP>10个月。两组耐受性良好。

4.2 拉帕替尼

在过度表达HER2的细胞，同时抑制EGFR和HER2有相加作用。拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外试验中，对HER2过度表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过度表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，拉帕替尼也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同，能够透过血-脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示[14]，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高MBC患者的疗效。该研究纳入321例HER2过度表达的MBC患者，随机分为拉帕替尼联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。目前，拉帕替尼已在许多国家被批准用于HER2阳性MBC的治疗。

4.3 贝伐单抗

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，该药已经获得欧盟和美国的批准用于一线治疗MBC。在E2100试验中[15]，700余例初治局部复发或转移性乳腺癌患者进入临床试验，结果显示，贝伐单抗联合每周紫杉醇治疗能够显著改善PFS，风险比为0.48，P=0.0001（独立核查委员会评估结果）和0.42，P=0.0001（研究者评估结果）；中位PFS相似（独立评估委员会评估结果为11.2个月∶5.8个月，研究者评估结果为11.4个月∶5.8个月，有效率分别为48.9%∶22.2%，P=0.0001），这是第一个证实抗血管生成药物联合化疗显著优于单用化疗的临床试验。而在AVADO试验中，736例局部复发或转移性乳腺癌患者随机分入低剂量贝伐单抗联合TXT组、高剂量贝伐单抗联合TXT组以及单药TXT组。结果显示了联合组的无进展生存优势。贝伐单抗低剂量组与单药TXT组比较的无进展生存风险比为0.79(P=0.0318)，中位PFS为8.7个月∶8.0个月；贝伐单抗高剂量组与单药组比较的风险比0.72(P=0.0099)，中位PFS 8.8个月∶8.0个月。多数不良事件严重程度为轻至中度。回顾性分析显示，接受TXT联合贝伐单抗治疗的老年患者耐受性良好[16，17]。

鉴于以上临床结果，贝伐单抗联合其他化疗药物已成为MBC的标准治疗方案之一，广泛用于MBC的治疗。

5 内分泌治疗

5.1 内分泌治疗的历史及策略

乳腺癌内分泌治疗的历史，可以追溯到1896年Beatson首先报告3例绝经前晚期乳腺癌，在切除双侧卵巢后2例肿瘤明显缩小。此后100多年以来，随着对乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌内分泌治疗经历了肾上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制剂（AI）治疗等发展过程。目前的乳腺癌内分泌治疗，主要是指药物治疗。

由于内分泌治疗比化疗的毒性低，故对于适合内分泌治疗的MBC患者，应首选内分泌治疗。部分作者建议，如果肿瘤生长不快，并且对患者的生命未构成威胁，则应至少试用一种内分泌治疗。

内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是他莫昔芬（TAM）、孕激素和AI。由于近年来的临床试验结果，加之TAM已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，AI已代替TAM成为绝经后MBC的一线治疗药物。

氟维司群是一种新的雌激素受体拮抗剂，它可以和雌激素受体结合，阻断受体并促进受体降解，从而阻断刺激肿瘤生长的信号传导。这一活性机制与雌激素受体调节剂（SERM）TAM是不同的。

Ⅲ期临床试验结果表明，对于曾接受过TAM治疗后肿瘤进展或复发的绝经后乳腺癌患者，氟维司群的治疗效果至少与阿那曲唑相同，中位TTP为5.5个月和4.1个月，客观有效率分别为19.2%与16.5%[18]。而对一线非甾体类AI治疗失败后的绝经后患者，氟维司群组和依西美坦组TTP无显著性差异，均为3.7个月。另外，两组的客观缓解率、临床获益率与不良反应也没有显著差别。

5.2 内分泌药物及选择原则

常用药物有：①AI（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）；②氟维司群；③雌激素受体拮抗剂：TAM或托瑞米芬；④孕激素：醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮；⑤氟甲睾酮；⑥炔雌醇。

选择原则：①一般不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物；②TAM辅助治疗失败的患者首选AI；③AI治疗失败可选孕激素（醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮）或氟维司群；④既往未用抗雌激素治疗者，仍可使用TAM或托瑞米芬；⑤ER阳性的绝经前患者可采取卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。

6 双磷酸盐

MBC患者如果有骨转移，一般要加用双磷酸盐类药，通常认为使用双膦酸盐是较理想的增加骨密度的方法。目前的临床试验支持使用最多2年双膦酸盐。延长其治疗时间可能增加获益，但是尚未经临床试验证实。使用双膦酸盐治疗的妇女在开始治疗前需先行牙科检查及预防性牙科治疗，且应补充钙剂（1200～1500 mg/d）与维生素 D（400～800 IU/d）。

7 结论与展望

毫无疑问，内科治疗已经成为MBC最重要的治疗手段之一，相信随着对MBC基础和临床研究的深入，新药的不断开发与利用，新的治疗手段的合理应用，将会使更多的MBC患者受益，从而能显著改善晚期患者的生存质量，并使患者获得长期生存的机会。因此，对MBC的治疗，不能轻言放弃。

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