评估胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性方法

524023 广东医学院 王晓斌

518101 南方医科大学附属深圳宝安医院 池莲祥2

胰岛素抵抗(即胰岛素敏感性减低)和胰岛素分泌缺陷(即胰岛β细胞衰竭)是糖尿病发病机制的两个主要环节。胰岛素敏感性是指单位胰岛素在单位时间内促使血糖降低的能力。它包括外周胰岛素敏感性(在胰岛素作用下，机体在外周组织摄取和清除葡萄糖的能力)和肝胰岛素敏感性(胰岛素对肝糖输出的抑制能力)。胰岛素分泌功能是指在循环内葡萄糖(血糖)的刺激下，机体胰腺内胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，即单位血糖在单位时间内促使胰岛素分泌的能力。这两个方面相辅相成，共同构成了糖尿病研究的热点、难点问题。因此，为了能够更准确、更全面、更便捷地评估胰岛素抵抗和分泌水平，本文谨将收集到的一些成果分述，为研究糖尿病的科研人员和临床工作者提供一个较为全面的参考。

1 胰岛素敏感性测定

胰岛素敏感性测定法可按测定(葡萄糖对)外源性胰岛素的代谢反应还是测定(葡萄糖对)内源性胰岛素的代谢反应分为直接测定法和间接法。

1.1 直接的胰岛素敏感性测定法

1.1.1 高胰岛素-正葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic-euglycemic clamp) 此是评价机体胰岛素对葡萄糖作用的“金标准”[1]，即在胰岛素-葡萄糖代谢平衡状态下精确测定组织对胰岛素的敏感性。由于在指定时间内，静脉输注胰岛素，使血浆胰岛素水平在优势浓度下，可完全抑制内源性(主要是肝脏)葡萄糖产生，因此外源性葡萄糖输注率可作为评价外周组织(主要是肌肉组织)胰岛素作用的指标。但缺点在于无法知晓肝糖产生是否被完全抑制。但因其所需设备和检测费用昂贵，只适用于小样本的科学研究。

1.1.2 胰岛素释放试验 (insulin releasing test，IRT) 由Reaven于1993年提出，该方法的优点是在某种程度上纠正了胰岛素缺乏对胰岛素敏感性测定的影响，但仍有潜在的缺点，即固定剂量的胰岛素在不同个体中纠正胰岛素缺乏的程度不同，这种“纠正”有时并不完全。胰岛素释放试验过程中如血糖值仍超过肾糖阈，从肾脏“漏”出的糖也会被计入血葡萄糖下降率之中，从而夸大了机体的胰岛素敏感性[2]。

1.1.3 胰岛素抑制试验或胰岛素灵敏度试验(insulin stimulating test，IST) 在定量的葡萄糖(glucose，G)负荷时同时以固定速率输注胰岛素，检测其G廓清率。为了抑制内源性分泌胰岛素、胰高糖素和生长激素，也为了抑制糖原异生，同时输注普萘洛尔及肾上腺素，现改为输注生长抑制素。在固定速率下连续输注150～180 min。最后30 min所测血糖平均数成为稳态血浆糖(stable state plasma glucose，SSPG)，反映了胰岛素的灵敏度。本法也费时，但较钳夹法及静脉注射葡萄糖耐量试验省时[3]。

1.2 间接胰岛素敏感性测定法

1.2.1 Bergman最小模型法 (minimal model method，MMM)最小模式法的全名叫多样本静脉葡萄糖耐量试验血糖、血胰岛素动力代谢最小数学模式。该法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。相对于正糖钳夹试验而言，费用较低，技术也相对简单，且测定的胰岛素敏感性与正糖钳夹试验的结果具有很好的相关性[4]。近年来研究者们分别从减少样本数和与口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)或膳食耐量试验(meal glucose tolerance test，MGTT)相结合等途径，对MMM进行改进[5]。

1.2.2 几种简单的胰岛素敏感性指数

1.2.2.1 空腹血胰岛素(fasting blood insulin，FINS) 在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数。它与钳夹测定外源性葡萄糖输注率密切相关，相关系数0.7～0.8[2]。曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受。而在糖尿病人群，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。

1.2.2.2 空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)/空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)比值 美国著名糖尿病专家Caro著文评价目前世界上流行的胰岛素敏感性检测方法时，认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标，Caro也指出使用FBG/FINS做胰岛素敏感性指数时，它不能用于β细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例，如糖尿病患者。同时，李光伟的研究证明，即使是在非糖尿病人群中，使用这一比值来判定胰岛素敏感性在很多情况下也会作出错误的判断。所以得出的结论是，在群体研究中葡萄糖/胰岛素比值不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数，近年来已较少使用[6]。

1.2.2.3 稳态模式胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA2-IR) 1998年，Wallace等[7]综合许多非线性公式并结合简单的软件快速计算的HOMA2，是比HOMA1更好的计算方法，计算软件可在网上免费下载，适用于大样本的流行病学调查。HOMA2-IR由其中FINS单位为pmol/L，FBG单位为mmol/L，FC-P肽单位为nmol/L。计算HOMA2-IR时将FBG和FINS输入软件；计算HOMA2-%B时将FBG和FC-P输入，计算HOMA2-%B可用免疫活性胰岛素 (immunoreactive insulin，IRI)，也可用FTI，还可用FC-P，这是较HOMA1优越之处。Matthews等曾将HOMA2的结果与钳夹法、MMM及短时胰岛素耐量试验等方法进行过对比，结果认为有良好的相关性。从目前所有的文献资料来看，HOMA2-IR是比HOMA1-IR更好的计算方法[8]。不过还是要注意这是个测定大样本IR的流行病学的方法，临床上小样本应用还应谨慎。

1.2.2.4 李光伟医师提出一种新的胰岛素敏感指数，即1/空腹血糖×空腹胰岛素 它与钳夹技术呈显著相关。研究表明，正常糖耐量、糖耐量减退和2型糖尿病人群中，IAI与正糖钳夹结果呈正相关(r=0.71～0.78，P值均＜0.05)，适合人群胰岛素抵抗的流行病学研究工作[9]。但使用它的先决条件是胰岛素测定准确。

1.2.2.5 QUICK胰岛素敏感性指数 美国NIH肺、心脏血压研究所的Katz于2000年提出QUICK=1/(1gI0+lgG0)，称之为定量胰岛素敏感性检测指数。I0为空腹血胰岛素，G0为空腹血葡萄糖 [这一指数使用价值与FINS/22.5elnFBG及1/(FBG×FINS)无异]。但是，它也存在一些不足：①它的潜在缺陷在于很难适用于缺乏内源性胰岛素分泌的1型糖尿病受试者。②研究者不能确定，对于不能口服抗糖尿病药物的严重糖尿病患者，QUICK是否同样适用。Katz研究得出的结论是，这个指数可以用于大规模的流行病学调查，从而研究胰岛素抵抗在诸如肥胖、心血管疾病和糖尿病等重大公共卫生难题的病理生理过程中的作用[10]。

1.2.2.6 McAuley指数(Mffm/I) McAuley等[11]于2001年提出了经正糖钳夹的游离脂肪酸校正评估正常糖耐量个体胰 岛 素 抵 抗 的 Mffm/I，Mffm/I=e(2.63-0.28lnI0)-0.31ln(TAG0)，三酰甘油(TG)单位为mmol/L。该指数与IAI的相关性强(r=0.78，P＜0.001)，如该指数≤6.3，则提示存在胰岛素抵抗。

1.2.2.7 从OGTT试验计算胰岛素敏感性而衍化出的几个公式

1)ISI=10 000/[(G0×I0)1/2(Gmean×Imean)1/2]。其中G0，I0分别为空腹血糖和空腹胰岛素，Gmean，Imean分别为OGTT平均血糖和平均胰岛素。这一公式是由Matsuda M等[12]于1999年提出的，据称用它评估的胰岛素敏感性与正糖钳技术测定的胰岛素敏感性高度相关，优于HOMA-IR。

2)ISI-S=0.226-0.003 2×BMI-0.000 064 5×120-Imean-0.003 75×90-Gmean。其中，90-Gmean为行OGTT 90 min时的血糖，120-Imean为行OGTT 120 min时的血胰岛素。根据Stumvoll M等[13]的研究，得出的结论是：从OGTT试验中得出的人口统计学参数和评估来预测胰岛素敏感性和胰岛素释放，其合理性和精确性也是可能的。这个导出方程式能够用于钳夹技术和最小模型法不能适用的各种临床环境中。

3)ISI-G=m/(0-Gmean+120-Gmean)×0.5/log(0-Imean+120-Imean×0.5)。其中，0-minG和120-minG分别为空腹血糖和行OGTT 120 min时的血糖，0-minI和120-minI为空腹血胰岛素和行OGTT 120 min时的血胰岛素。据Gutt M等[14]称，当适用于同等的前瞻性研究时，这个指数与采用高胰岛素-正糖钳夹技术相关性好(r=0.63，P＜0.001)，并且，这个相关性优于诸如HOMA指数之类的胰岛素敏感性指数。它显示出在糖耐量和肥胖人群范围内的广泛适用性，可以在临床环境和大的流行病学研究中被采用。

4)ISI-K=13.192-0.712×0-Gmean-0.341×120-Gmean+0.002×30-Imean-0.003×90-Imean。 其 中 ，120-minIRI为 行 OGTT 120 min的血真胰岛素，90-minG为行OGTT 90 min时的血糖。经Masao Kanauchi[15]证实，这个方程式适用于经常是低胰岛素血症的2型糖尿病的日本患者。

2 胰岛β细胞功能评估

胰岛β细胞功能是指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物刺激引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力。检测胰岛β细胞功能有很多方法，包括胰岛素脉冲样分泌模式的检测和胰岛β细胞分泌刺激试验(葡萄糖刺激试验和非葡萄糖刺激试验)。

2.1 胰岛素脉冲式分泌 可分为快速脉冲分泌波动(pulsatile oscillation)及慢速脉冲分泌波动(ultradium oscillation)。胰岛素脉冲分泌与胰岛β细胞内在的生物学机制有关，可提高胰岛素的生物学效应。可用于检出糖尿病易感者潜在的β细胞功能缺陷，亦可用于观察糖尿病者β细胞功能的变化及治疗后功能的变化[16]。

2.2 葡萄糖刺激与胰岛素分泌功能 正常人体接受急性(静脉注射)葡萄糖刺激后，胰岛素分泌呈双相释放，第一个峰出现在糖刺激的3～5 min，称为急性胰岛素释放相或快速即1相胰岛素分泌期(acute insulin response，AIR)，反映β细胞储备的胰岛素对急性刺激产生反应的能力。第二个高峰称为第二相，与血糖浓度持续升高的时间一致，反映β细胞持续分泌胰岛素的功能。

2.2.1 高葡萄糖钳夹试验 所评估的是胰岛素分泌量，而非真正β细胞功能，而且方法复杂，技术要求高，费时长，设备特殊，临床普遍开展困难，仅用于科研[17]。

2.2.2 第一时相胰岛素分泌 测定静脉25 g葡萄糖负荷后10 min内胰岛素分泌的量，是公认的较好的β细胞功能指数，文献中大量引用，可预测发生糖尿病的危险。但难以判定晚期糖耐量减退和糖尿病人群的β细胞功能[18]。

2.2.3 糖负荷后胰岛素曲线下面积 因其只反映胰岛素分泌数量，而不能反映其达峰时间，因而不能区分曲线下面积。但其达峰时间不同的正常人和T2DM患者的β细胞功能的差异，因受胰岛素抵抗影响，会误判糖耐量减退人群β细胞功能亢进。

2.2.4 糖负荷后胰岛素增值与血糖增值的比值 这也是公认的较好的β细胞功能指数之一，被广泛应用反映早期胰岛素分泌功能[19]。

2.3 非糖物质刺激与β细胞功能 最常用的方法是盐酸精氨酸试验[20]和胰高血糖素试验[20-21]。临床主要观察胰岛素急性相分泌的变化。前者用于评价正常人及2型糖尿病的β细胞功能，后者主要用于评估糖尿病者残存的β细胞功能及指导分型。刘湘茹等的研究发现胰岛β细胞对这两种非葡萄糖刺激物的反应程度相似而且两实验结果的相关性良好。因此，两者均可适用于临床DM者的胰岛β细胞功能评估。

2.4 非胰岛素肽类与β细胞功能 临床常用的方法是测定空腹及刺激后C-P及PI的变化。用C-P值评估β细胞功能常用于以胰岛素治疗的糖尿病患者，其值不受外源性胰岛素影响。

3 讨论

总之，不论从基础研究和临床诊疗方面，都不能仅仅依靠血糖值简单评价，而应当选用上述恰当的检测手段评价糖尿病患者的胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能，从而在病因分型和病理生理状态上给予评估，以期进一步指导临床诊治[22]。

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