白细胞介素-6与冠心病的相关性研究进展

程 辉,蔡 鑫

白细胞介素(IL)-6主要由单核细胞和巨噬细胞产生的致炎因子,在炎症反应和免疫应答过程中扮演重要角色。它参与炎性损伤全过程,具有刺激细胞生长,促进细胞分化和加速细胞急性期蛋白合成等作用[1]。近年来大量研究资料表明,炎症贯穿整个动脉粥样硬化的发生、发展过程,检测循环中的炎性标志物可能对冠心病的诊断预后提供参考依据,其中IL-6与冠心病的相关性受到高度重视。

1 IL-6的结构及其特性

IL-6的相对分子质量为2.1万～2.6万,是由 184个氨基酸残基组成的糖蛋白,人IL-6基因位于第6号染色体。IL-6主要是由活化的单核-巨噬细胞分泌的具有多种功能的细胞因子,同时血管内皮细胞也可分泌IL-6。IL-6受体(IL-6R)由两条多肽链组成:a链IL-6Ra特异性配体结合链,相对分子质量为8万;b链即信号传导链,为相对分子质量13万的糖蛋白GP130。IL-6首先与IL-6Ra结成IL-6-IL-6Ra复合物,再与GP130结合,形成有信号传导功能的高亲和力复合物,才能完整发挥其功能。

2 IL-6的生物学作用

IL-6的生物学作用有:①趋化、活化中性粒细胞和单核细胞;②促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质,增强局部的炎症反应;③促进血管内皮细胞释放第Ⅲ凝血因子,启动凝血过程;④诱导肝细胞合成纤维蛋白原、C反应蛋白(CRP)等急性期蛋白,是肝脏释放急性期蛋白的最强刺激因子;⑤干扰脂质代谢和介导细胞凋亡;⑥直接促进骨髓造血,增加血小板数目和活性;⑦IL-6可刺激基质降解酶的合成,侵蚀斑块内的基质,从而导致不稳定斑块破裂。

3 IL-6与冠心病的相关性

冠心病的病理基础大多与动脉粥样硬化密切相关。近年来研究表明,动脉粥样硬化是一个血管损伤后的炎症反应过程,主要以动脉壁的脂质和细胞(包括巨噬细胞、T淋巴细胞和平滑肌细胞)积聚为主要特征。炎症反应不但贯穿动脉粥样硬化的发生、发展过程,而且在粥样斑块的破裂和继发性血栓的形成过程中也起重要作用。

3.1 IL-6与冠心病的发生 IL-6主要由单核细胞产生,也可由纤维母细胞、上皮细胞或淋巴细胞生成。其经内质网/高尔基体途径分泌出胞后,与相应受体结合而发挥作用。Ridker的一项前瞻性研究[2]发现看上去健康但日后发生心肌梗死的男子的血浆IL-6水平明显较高。急性心肌梗死(AM I)和不稳定型心绞痛(UAP)患者血液循环中的IL-6水平均升高,与动脉粥样硬化的不稳定性有关[3];冠状动脉介入术后患者冠状窦IL-6浓度升高,与冠状动脉再狭窄密切相关[4]。在血浆IL-6水平与冠状动脉造影结果相比较中[5],对冠状动脉病变程度进行不同分级、分层,结果显示IL-6水平在冠状动脉重度病变,单支、双支、三支病变及Gensini积分不同分层者间差异有统计学意义(P＜0.05)。将IL-6水平与临床诊断相比较,对照组与急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛(SAP)者间均有统计学意义(P＜0.01)。

3.2 IL-6对冠心病的可能作用机制 IL-6介导的白细胞黏附增加促进斑块的不稳定性,削弱斑块处的纤维帽,加速斑块裂隙,最终导致斑块破裂、血栓形成,临床表现为急性冠脉综合征;另外IL-6诱导血管紧张素Ⅱ产生,导致血管内皮功能障碍,血管肥厚[6],此过程发生在冠状动脉可致冠心病。AMI和UAP是一个慢性炎症的急性恶化过程,冠状动脉病变处单核-巨噬细胞激活,表达大量的IL-6。有研究结果显示[7],AMI组、UAP组及稳定型心绞痛组患者血清可溶性IL-6均较正常对照组高,表明IL-6很可能参与了冠心病发病过程。并且,AMI组和UAP组的血清IL-6明显高于SAP组,提示可溶性 IL-6与冠心病的病情严重性密切相关。AMI组与UAP组血清可溶性IL-6浓度相似,其原因可能为两者的病理生理基础相似,均有斑块不稳定、破裂和(或)血栓形成。

3.3 IL-6对冠心病的预测 有学者提出,IL-6为预测急性冠脉综合征的早期基础病变及严重并发症的指标之一,IL-6血清浓度越高,其发生严重冠状动脉硬化及再发心绞痛的风险越高[8]。IL-6血清浓度的增加是中年男女发生冠心病的独立危险因子[9]。Ridker等[2]测定14 916名健康中年男子基础血清IL-6,随访发现发生心肌梗死者202例,另取年龄及抽烟匹配的202名未发生心血管疾病者为对照组,研究发现,在表面健康但具有远期心肌梗死风险的人群中基础IL-6水平显著升高,而且IL-6水平和风险度之间的关系并不因校正了两组对象基础总胆固醇、高密度脂蛋白、体重指数、血压、糖尿病、冠状动脉疾病家族史等因素而发生改变,这种关系在低风险的人群中亦存在。

3.4 IL-6与冠心病介入治疗 有研究资料[10]显示,在支架置入术后24 h测定血清IL-6,较治疗前有明显升高,提示支架置入术引起了炎症反应,其具体机制可能为:支架置入术中机械损伤及支架对血管壁的持续伸展均可诱导IL-6释放入血[11];球囊扩张,支架置入的机械挤压损伤血管内膜,诱导或加剧炎症反应,导致炎症因子的释放,同时可能与支架对局部组织刺激使炎症因子分泌增多有关。介入术后再狭窄是困扰介入治疗发展的一个重要障碍,虽然冠脉内支架置入明显降低了冠状动脉扩张术后再狭窄的发生率,但支架术后仍然存在10%～30%的再狭窄,成为冠脉支架治疗研究的重点和热点,显示发生术后再狭窄的患者术前血清IL-6与无狭窄病例无明显差异,但在术后24 h测及的IL-6则明显升高,考虑与炎症反应促进血小板增多,使血液黏稠度增加而促进凝血及血栓形成,同时强烈刺激平滑肌细胞中自分泌生长因子、血小板源生长因子的分泌而促平滑肌细胞的增生有关[12]。

3.5 IL-6与冠心病的评估预后 动脉粥样硬化斑块的形成是冠心病的基础,其过程复杂,有多种类型的细胞及细胞因子、生长因子参与,炎症介质与动脉粥样硬化密切相关。炎症反应过程中存在一系列信息传递,炎症介质是上述信息传递中的信息因子,在炎症反应中起着重要的作用。细胞因子是一种重要的炎症介质,种类繁多,其中白细胞介素介导的炎症反应受到广泛关注。白细胞介素是具有多种生物学活性的细胞因子,参与机体的各种调节,对维持机体生理平衡具有十分重要的作用。IL-6是在炎症反应中起核心调节作用的因子,是冠心病的一个重要危险因子,血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤,参与动脉粥样硬化的形成。许多学者研究了细胞因子IL-6与冠心病的预后的关系,血清IL-6浓度的降低使的白细胞招募到动脉壁减少,在此后动脉粥样硬化过程中,可促进斑块的稳定和降低心血管事件[13]。另外研究证实IL-6的浓度升高者发生冠心病、急性冠状动脉综合征的危险性提高,发病后病死率高,IL-6与冠心病的预后关系密切[2]。瑞典学者Lindmark等[14]研究提示,IL-6浓度升高的患者进行介入治疗后病死率明显降低,而IL-6浓度正常的患者经介入治疗后病死率却无显著变化,认为IL-6浓度明显升高的患者进行介入治疗效果更为理想,这可以从另一方面帮助临床医生确定介入治疗的适应证。

4 结 语

对IL-6和冠心病关系的研究表明,IL-6水平是反映冠状动脉粥样病变炎症反应的重要指标之一,对冠心病的诊断、治疗和预后评估起重要作用,也是预报急性冠脉事件发生的重要标志。抑制IL-6活性可能成为治疗动脉粥样硬化相关性冠心病的有效途径。

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