中医药干预高血压病血管重构的研究进展

郭慧君,王知佳

高血压病是脑血管损害、缺血性心脏病和动脉硬化性周围循环障碍最主要的促危因素,1999年中国高血压病防治指南就提出治疗高血压病的目的不仅在于降低血压本身,还在于全面降低心脑血管病的发病率和死亡率。1989年Baumbach等在研究高血压时首次提出了血管重构的概念,随着基础心血管病学研究的发展,现认为血管重构是高血压靶器官损害的一种重要机制,且是高血压维持及病情恶化发展的结构基础。在2004年中国高血压防治指南中,已将颈动脉粥样硬化作为高血压危险分层的一项指标。近年来中医药治疗高血压病,除降低血压、改善患者临床症状外,在逆转血管重构方面也进行了探讨,本文就中医药干预高血压病血管重构的临床实验研究作一综述。

1 中医对高血压病血管重构的认识

1.1 病因病机 血管重构就是血管对血流动力学或体液因素的改变而发生一系列适应性的结构和功能改变。结构变化包括血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞外基质合成增加;功能性变化表现为顺应性降低及对血管活性物质的反应性发生改变,大血管结构和功能的改变可引发动脉粥样硬化。现代医学认为高血压引起动脉重构的可能机制有:异常血流动力学;体液因素,包括肾素-血管紧张素系统、多种细胞因子和炎性因子,如一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等;细胞增殖和凋亡的失衡;细胞外基质的作用,包括胶原蛋白、非胶原糖蛋白和蛋白多糖等[1]。临床常用血管超声、磁共振成像、动脉弹性功能测定仪等无创方法评估血管重构。穆玉明等[2]对63例高血压患者和22例对照者研究提示高血压病程中,当心肌尚未发生重构时,血管动脉粥样硬化就已存在,即血管重构的发生早于心肌重构,血管阻力的增加会加重收缩期左心室壁应力,促进心肌重构的发生发展。

络脉是从经脉主干支横别出,遍布全身,外而体表肌腠、四肢百骸,内而五脏六腑,构成了一个复杂的网络系统。络脉既是气血运行的通道,也是病邪侵入的通路,各种致病因素伤及络脉,或影响络脉中气血的运行,均可导致络病。中医学认为高血压病是由于素体禀赋不足,内伤虚损,或情志所伤,饮食失调等多种因素交互作用,致使阴阳消长失调,进而出现化火、损阴、伤阳,络脉失养或内生痰、瘀,痹阻络脉等变化。导致高血压络病的原因有虚有实,虚者因肝肾阴虚,或阴阳两虚,络脉失荣;实者因肝郁气滞,或肝阳上亢,使络脉绌急,痰湿、瘀血阻滞络脉,导致络脉瘀滞。而气血逆乱、络脉损伤会导致高血压病一系列脑、心、肾合并症的发生。中医对高血压络病的认识与西医高血压血管重塑具有一致性。有学者提出“血管重塑体现了络病的微观化自然病程,治络之法和治络之药可能有助于高血压结构改变的逆转,表现为血管保护作用,有希望改善疾病结局”这一假说[3]。

1.2 高血压血管重构与中医辨证分型 在同等血压水平,高血压患者心血管意外的危险性可相差20倍,有学者认为不同的中医证型可能与靶器官的损伤存在某些联系。王英杰等[4]以脉压、动脉弹性指数 C1和 C2,颈动脉内膜-中层厚度(IMT)为指标,对120例不同中医证型高血压病患者的血管重构进行了评估,同时测定胰岛素抵抗指数和炎性高敏C反应蛋白,结果提示肝阳上亢证患者发病年龄较轻,血管重构的程度较轻,痰湿壅盛证炎症反应及胰岛素抵抗与血管重构关系密切,肝肾阴虚证、阴阳两虚证病程较长,多同时伴有靶器官的损害,血管重构程度较严重。王玉燕等[5]将124例高血压分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚和痰湿壅盛四个证型,探讨中医证型与颈动脉IM T、弹性及顺应性的关系,结果肝火亢盛型患者血管受损的程度较轻,仅表现为血管弹性及顺应性的减低,无明显IMT增厚,而阴阳两虚、痰湿壅盛型除血管阻力及搏动指数明显增高外,颈动脉IM T较正常组显著增厚。卫生部于1993年颁布的《中药新药临床研究指导原则》中将高血压病分为肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚和痰湿壅盛四个证型。随着长期临床实践及对高血压病的不断深入研究,认为血瘀是高血压病重要的病理机制之一,在高血压病的病理过程中,血瘀证可作为主证或兼证而存在[6]。中华中医药学会心病分会在《高血压病中医诊疗方案(初稿)》中将1级、2级高血压病分为痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肾阳亏虚证和气血两虚证四个证型[7]。顾衡强等[8]通过超声心动图和颈动脉超声检查老年高血压病患者颈动脉IM T,探讨高血压颈动脉硬化、左室构型与中医痰证、血瘀证及痰瘀互结之间的关系,结果血瘀证与痰瘀组颈动脉 IMT均增高,但痰瘀组颈动脉IMT较血瘀明显,痰瘀组左室构型以向心性肥厚、离心性肥厚为著。

2 中医药干预高血压病血管重构的临床和实验研究

2.1 不同中医治法对高血压病血管重构的干预作用 近年来,有学者运用中医药从不同角度使用了各具特色的专方对高血压病血管重构进行了干预,取得了一定的疗效,归纳起来常用的治法有以下几种。

2.1.1 平肝潜阳 钟广伟等[9]的研究提示平肝潜阳法(天麻、钩藤、石决明、牡蛎、牛膝)能使自发性高血压大鼠(SHR)收缩压明显下降,主动脉中膜厚度、中膜厚度与腔内径比值均显著下降,可以逆转主动脉壁平滑肌细胞(VSMC)表型变化,动脉壁脂联素mRNA及蛋白表达显著增强,认为平肝潜阳法对SHR动脉血管重构具有逆转作用,其机制可能与上调血管脂联素表达有关。

2.1.2 化湿利水泄浊 何立人等[10]观察化湿利水泄浊法对SHR主动脉血管结构的影响,结果SHR模型组主动脉超微结构见中膜纤维化改变,细胞间隙增宽,平滑肌细胞排列紊乱等改变,化湿利水泄浊组和依那普利组主动脉超微结构改变较轻,模型组主动脉平滑肌细胞增殖抗原(PCNA)表达明显增强,而另两组降低,提示化湿利水泄浊法能部分逆转SHR主动脉的超微结构改变,抑制平滑肌细胞增殖可能是其发挥作用的机制之一。

高血压病机复杂多样,临床上常见二个或三个证型的兼夹组合,所以治法也是灵活多样。王永霞等[11,12]以依那普利作对照,对比研究了平肝潜阳法(天麻、钩藤、生石决明、生山栀、黄芩、朱茯神、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤)、化湿利水泄浊法(苦参、汉防己、银杏叶、虎杖、泽泻、玉米须、生蒲黄、生槐花)及两者合一法平肝化湿法(上述两方药物各半量)对SHR血管重构的影响,结果表明三种治法均有降低血压及抑制主动脉胶原沉积和VSMC肥大的作用,对VSMC肥大的抑制作用以合方组效果尤佳,抑制主动脉胶原沉积的作用以化湿组效果最佳。其机制可能与三法能降低血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平,对血管中膜转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达均有显著的抑制作用,且平肝化湿法有下调血管中膜AngⅡ型受体(AT1)的表达的作用,三法中以平肝化湿法疗效突出,可能与合方后的多靶点、多途径干预有关。

2.1.3 活血化瘀 血瘀证存在于高血压病的整个病理过程中,活血化瘀法在干预高血压病血管重构方面具有潜在的优势,血府逐瘀汤是活血化瘀的代表方剂。万新红等[13]的研究提示自发性高血压大鼠颈动脉存在胶原重构,应用依贝沙坦可逆转,联合应用血府逐瘀汤后,虽然降压效果没有明显加强,但能进一步减轻SHR的颈动脉血管胶原重构。刘艳等[14]的研究结果也提示血府逐瘀汤可通过非降压作用影响内皮素-1(ET-1)及基质金属蛋白酶-3(MMP-3)的基因表达而干预高血压血管重构。

近年的研究证实炎证对高血压血管重构、心肌重构和肾脏间质重构起着负面效应[15],姚祖培等[16,17]以血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量为观察指标,用虫类破血药水蛭、土元等为主要成分的化瘀复元胶囊治疗高血压病,结果提示化瘀复元胶囊能够改善高血压病人的低度炎症反应状态。与单纯西药有效降压相比,加用化瘀复元胶囊干预,能明显地延缓或逆转高血压病人IMT进展,改善颈动脉粥样硬化斑块Crouse总积分,呈现扁平斑、软斑厚度变薄的趋势,提示该药有明显的抗动脉粥样硬化(AS)、阻抑早期靶血管重塑及一定的消退AS斑块的作用。

高血压病血管重构的发生早于心肌重构,且对心肌重构的发生发展有促进作用。叶武等[18]研究了早期、长期辅助运用复方丹参滴丸对自发性高血压大鼠血管壁重建的干预及可能机制,提示在有效降压治疗基础上,早期、长期联合运用复方丹参滴丸可能通过产生生物学效应(基质金属蛋白酶2和内皮素1表达减少,层粘蛋白表达增加)来遏制因此而产生的力学效应(血管平滑肌细胞增长率),从而改善血管壁的重建和增厚。

活血化瘀法与其他治法结合也有较好的逆转高血压血管重构的作用。在动物实验中,活血化瘀法与平肝潜阳、柔肝敛阴法结合,能降低SHR的血管紧张素Ⅱ水平,逆转胸主动脉VSMC超微结构[19]。

2.1.4 清热平肝 李运伦等[20]以黄连、钩藤、泽泻组成的清热降压方,能够降低SHR尾动脉收缩压,改善胸主动脉、肾动脉病理损害,降低胸主动脉、肾动脉中膜厚度/管腔内径的比值。在动物实验中证实,清热降压方能降低SHR的Ⅳ型胶原和转化生长因子(TGFα)含量,抑制胸主动脉碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达,降低主动脉平滑肌细胞CD62p含量,提示清热降压方抑制SHR胸主动脉重塑的机制与抑制胶原合成,降低血液循环及血管组织中平滑肌细胞生长因子的表达,抑制平滑肌细胞增殖,迁移和黏附有关[21]。

清热平肝法与活血化瘀法合用,有较好的抑制血管重构的作用。王博等[22,23]在动物实验中观察到,具有清热平肝、活血化瘀作用的芩丹胶囊(黄芩、黄连、钩藤、桑寄生、坤草、丹参、川芎、地龙等),不仅是一种有效的降压药物,而且对高血压引起的动脉损害具有明显的保护和逆转作用,其机制与降低局部AngⅡ含量,下调血管壁碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)mRNA表达、血管骨桥蛋白(OPN)mRNA的表达及抑制血管壁胶原网络重构有关。

2.1.5 补肝肾、化痰浊 唐靖一等[24]认为痰湿壅盛和肝肾虚弱可能是引起心血管重构的重要因素,因此对46例患者用补肝肾、化痰浊(鳖甲、熟地、何首乌、桑寄生、菟丝子、半夏、天麻、茯苓、陈皮、川贝、海藻)结合常规降压药治疗,结果治疗组治疗前后的大动脉弹性指数和小动脉弹性指数明显增高,而对照组无差异,但对于长期高血压造成心脏重构的指标如左室重量指数和左室射血分数的改善无明显作用。

2.1.6 调肝肾、祛痰瘀 潘毅等[25]用电镜和图像技术观察发病前不同时段予“调肝肾、祛痰瘀”复方(熟地、龟板、丹参、三七、钩藤、全瓜蒌、怀牛膝),对SHR收缩压、主动脉VSMC增殖和超微结构的影响,结果予调肝肾祛痰瘀法预防性给药1周～4周、5周～10周和 10周,能降低SHR的主动脉中膜厚度,减少细胞增殖,改善VSMC的异常超微结构征象如异型核、线粒体肿胀和管状结构扩张,其中全程给药组效果最佳。

2.2 中药有效成分干预高血压血管重构的实验研究 近几年用中药有效成分对高血压血管重构的干预进行了一些实验研究。动物实验中证实丹参能降低SHR血中 AngⅡ、TGF-β1和Ⅳ型胶原的含量,逆转肾小动脉硬化[26]。从丹参中提取的单体成分丹酚酸B和单酚酮ⅡA对 TNF-α诱导的IL-β1表达有抑制作用,从而达到防治动脉粥样硬化的目的[27]。

从灯盏花中分离得到的黄酮类化合物灯盏细辛,有效成分为4,5,6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸甙,可降低SHR血压,使SHR冠状动脉管壁变薄,管腔扩大,VSMC减少,血管周围Ⅰ型胶原减少,从而改善血管顺应性,逆转血管重构[28]。

莱菔子具有降气化痰作用,以芥子碱为主要成分的莱菔子水溶性生物碱有明显的降压作用,治疗后SHR心脏小动脉管腔变大,管壁变薄,壁厚/腔径比值及管壁面积/腔径比值均明显减小,其中部分作用优于卡托普利[29]。粉防己碱是从中药粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱,在动物实验中证实粉防己碱能有效逆转肾血管性高血压大鼠(RHR)血管重构,其机制可能与诱导和敏化RHR血管平滑肌细胞凋亡有关[30,31]。

在动脉粥样硬化的启动和发展过程中,不恰当的氧化脂蛋白水平可激活核因子NF-κ B的表达。孙文才等[32]研究了葛根素对自发性高血压大鼠 NF-κ B表达的影响,结果发现 NF-κ B在SHR肾血管均有表达,与对照组相比,葛根素组 NF-κ B表达降低,AngⅡ下降,光镜下观察肾动脉狭窄程度明显减轻。

在动物实验中发现,冬虫夏草、麝香酮也有改善高血压大鼠血管重构的作用[33,34]。

3 结 语

血管重构是高血压病靶器官损害的重要机制,中医认为阴阳失调、痰浊内生、瘀血内阻可导致络脉损伤。高血压病血管重构程度与中医证型有密切关系,痰湿壅盛和阴阳两虚证,或夹血瘀证高血压患者的血管重构程度较重。高血压病血管重构可出现于靶器官损害之前,因此早期干预有着积极意义。

近年来经动物实验和临床研究证实,中医多种治法及一些中药有效成分通过调节肾素-血管紧张素系统,抑制多种细胞因子和炎性因子、改善VSMC的异常超微结构等,以预防或逆转高血压病血管重构。尤其有早期、长期配合中药具有防止血管重构发生作用的研究,给高血压靶器官保护的药物治疗研究开拓了思路。但目前中医药干预血管重构的研究多数基于动物模型,临床研究方面报道少,样本量较小,缺乏对临床不良反应和预后终点的评价,远期疗效无法确定。且由于高血压病分级不同及/或有靶器官损害等因素,高血压病的临床表现呈现多样性,与中医证候有关的特异性指标也在研究中,所以目前高血压病的辨证分型实际在临床上尚未统一,造成对临床试验结果难以重复。

今后要加强高血压病病证结合规律的研究,探讨不同高血压分级与危险度分层情况下高血压病中医辨证分型的特点,及中医辨证分型与血管重构的内在联系。结合现代医学和分子生物学等技术进行临床和实验研究,进一步研究中医药干预高血压病血管重构的机制。高血压病的治疗是长期性的,要逐步开发适合中医辨证论治的具有干预高血压病血管重构的中成药,增加患者治疗的依从性,以充分发挥中医药多途径、多环节、多靶点干预高血压病血管重构的优势。

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