中西医结合治疗心律失常研究概述

雷 燕,陶丽丽

心律失常是临床最常见的心血管表现之一,临床表现为心慌、胸闷、憋喘、头晕、脉律过快、过缓或不齐等。祖国医学虽无心律失常病名的记载,但其脉学中有许多脉象与心律失常有关,如数、迟、疾、促、结、代、涩以及釜沸、雀啄等脉,属于“心悸”“怔忡”“昏厥”等范畴。

1 研究概况

随着中西医结合临床实践和实验研究的深入,临床上对心律失常的治疗也有了长足的进步。从20世纪六、七十年代,就开展了小样本临床观察,结果显示中药复方治疗心律失常疗效确切,能有效减轻临床症状;同时对单味中药如苦参、人参、三七、延胡索、甘松、附子等抗心律失常的作用机制进行了探讨[1-8]。自20世纪80年代,尝试应用中西药联合治疗心律失常,中药以汤剂为主,辨证加减,临床研究证明中西医结合治疗心律失常疗效显著优于单一疗法。郭士魁[9-11]还率先应用中药附子提取物(附子I号,消旋去甲乌药碱)治疗缓慢型心律失常,显示出良好疗效。20世纪90年代起,全国相继开展了中成药或中药注射剂与抗心律失常药物合用的随机对照临床试验,但对于中药特别是注射剂的临床不良反应也偶有报道[12-14]。21世纪伊始,较大规模的抗心律失常中成药的临床随机对照试验证明,中西医结合对于各类心律失常的发生和治疗都具有独特的疗效,在临床救治方面也有良好的效果[15,16]。近来对于心律失常的治疗,已不仅局限于纠正心律失常,在预防和减少并发症方面,如预防房颤血栓形成和减少房颤后卒中的发生率等,都取得了确切的疗效[17,18]。

2 专方专用

炙甘草汤是治疗心律失常的经典方剂,因治疗效果显著,药物作用稳定,无明显毒副反应等特点,被广泛应用于对心律失常的治疗。临床研究显示其对各种类型的心律失常均有可靠疗效,与不同的抗心律失常药物联用,疗效好,能减轻其副反应。王建平[19]用胺碘酮和炙甘草汤加减治疗房颤32例,治愈率达62.5%,有效率为25%。王健[20]用炙甘草汤结合美托洛尔(倍他乐克)治疗频发性室性早搏 45例,总有效率为93.33%,与单用倍他乐克相比有统计学意义。李健等[21]用炙甘草汤和丹参滴丸治疗冠心病室性早搏,与口服盐酸胺碘酮相比,既能显著减少冠心病室性早搏患者的心悸发作,改善心电图疗效,又能明显改善中医证候。宋俊生等[22]对炙甘草汤及其加减方治疗“脉结代、心动悸”临床对照试验进行了系统评价,结论指出,炙甘草汤及其加减方治疗“脉结代、心动悸”相对西药而言更有优势。

瓜蒌薤白白酒汤治疗心律失常也有良好效果。牛爱玲等[23]用瓜蒌薤白白酒汤治疗小儿室性早搏82例,中西药治疗组有效率为92.86%,与单纯西药组(70%)相比有统计学意义。吴劲松[24]在乙胺腆肤酮片治疗的基础上加用炙甘草汤合瓜蒌薤白半夏汤治疗顽固性频发室性早搏52例,效果显著优于单纯西药组,说明中西医结合治疗顽固性频发室性早搏疗效确切。

黄连阿胶汤用来治疗阴虚火旺型心律失常。梁碧伟等[25]用黄连阿胶汤合倍他乐克治疗频发室性、室上性早搏和窦性心动过速,结果总有效率与单纯西药组比较优势明显,显示其在抗心律失常、改善临床主要症状方面疗效确切。余信之[26]用加味黄连阿胶汤治疗快室率心房纤颤,临床疗效、心电图疗效相当,不良反应发生率显著低于地高辛组,显示其治疗快室率心房纤颤疗效确切,不良反应发生率低。

温胆汤多用于治疗痰热互结引起的心律失常。李琳[27]用温胆汤治疗冠心病频发性早搏35例,结果显示在西药普罗帕酮(心律平)的基础上合用温胆汤,总有效率和临床症状改善率明显优于单纯西药组。金卓祥[28]用黄连温胆汤治疗复杂性缓慢性心律失常26例,取得较好疗效,总有效率达65%。

归脾汤对于心脾两虚型心律失常有较好疗效。刘华荣等[29]用心律平加归脾汤治疗冠心病频发室性期前收缩,效果优于单纯西药组。张华立[16]用复脉汤和归脾汤加减治疗高血压性心脏病伴室性早搏120例,疗效肯定,并能显著改善头晕、心悸、乏力等症状,且无不良反应。

杜宗礼等[30]用《仁斋直指方》中养心汤加减合胺碘酮治疗冠心病频发室性、室上性期前收缩,结果显示中药与抗心律失常西药合用,可提高疗效,减少复发,并可减少西药用量,从而减少毒副反应。胡润兰[31]采用胺碘酮配合养心汤(黄芪、人参、茯神、茯苓、川芎、当归、柏子仁、半夏、远志、甘草、肉桂、五味子、酸枣仁、生姜、大枣)治疗心律失常疗效显著,总有效率达89.5%,临床见效快,副反应减少。

治疗缓慢性心律失常当首推麻黄附子细辛汤。吴宝川[32]用麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征患者120例,总有效率为83.3%,并发现本方能改善窦房结功能,提高心率,增强心脏传导功能,副反应轻微。刘小峰等[33]用麻黄附子细辛汤加味治疗病态窦房结综合征致缓慢性心律失常41例,总有效率95%,提示本方可以改善窦房结功能,提高心率。

3 中成药和静脉制剂

目前,临床常用于治疗心律失常的中成药主要有以下几种。

3.1 稳心颗粒 稳心颗粒(黄精、党参、三七、琥珀、甘松)是国家第一个批准上市的治疗心律失常的中成药,在临床应用广泛,对于室性早搏、心动过缓、快速性心律失常等不同类型的心律失常均有良好效果,并且可与不同种类的抗心律失常西药联用。侯哲国[34]选用稳心颗粒与β受体阻断药倍他乐克联合应用治疗室性心律失常,结果显示联合用药组心电图变化、临床症状改善均较单用倍他乐克有统计学意义,而低血压、心力衰竭发生率或原心力衰竭加重明显低于单用倍他乐克组。郭峰等[15]用稳心颗粒与美西律片结合治疗室性期前收缩122例,总有效率达95%,与单用美西律(68.3%)比较有统计学意义,说明稳心颗粒有较好的抗室性期前收缩作用。宋晓东等[35]在西药常规治疗基础上加用稳心颗粒治疗小儿病毒性心肌炎窦性心动过缓伴室性期前收缩107例,取得良好效果,提示稳心颗粒与一般性药物联合应用治疗病毒性心肌炎并心律失常,具有协同作用。刘宇翔等[36]用稳心颗粒治疗老年快速心律失常,120例随机分组,稳心颗粒治疗组的总有效率和显效率均明显优于美托洛尔对照组,具有统计学意义,提示稳心颗粒治疗老年心律失常疗效确切,安全、耐受性好。

3.2 生脉注射液 近来研究显示生脉注射液联合其他中药制剂治疗心律失常疗效良好,如联合银杏叶胶囊治疗冠心病心律失常、联合黄芪注射液治疗轻型心律失常,均取得良好的疗效[37]。徐桂芬等[38]对肾上腺素诱发的快速心律失常家兔穴位注射生脉注射液,研究发现生脉注射液可延迟快速心律失常出现时间,缩短其持续时间,抑制心肌Ca2+-M g2+-ATP酶活性的降低,这可能是其防治快速性心律失常的作用机制之一。古天明等[39]研究生脉注射液抗家兔缺血性心律失常的作用,发现其通过减轻心肌缺血并且阻止在此基础上折返运动的形成达到抗心律失常的作用。

3.3 参附注射液 刘美清[40]用参麦注射液加心律平治疗中老年冠心病早搏56例,结果表明中西医结合治疗中老年冠心病室性早搏有协同效应,且复发率低。参附注射液联合稳心颗粒治疗缓慢性心律失常亦取得良好的临床疗效[41]。

3.4 参松养心胶囊 参松养心胶囊(人参、麦冬、五味子、酸枣仁、甘松、龙骨、丹参等)亦是临床应用、研究比较成熟的抗心律失常中成药,与抗心律失常西药联合应用对各型心律失常均有良好的效果。孟立军等[42]对72例窦性心动过缓患者口服参松养心胶囊评价其疗效,结果显示治疗后窦性最长 R-R间期(LSR-R)、窦性最短 R-R间期(SSR-R)均明显缩短,24 h平均心率(M HR)、24 h总心搏数(T HR)明显增加。提示参松养心胶囊治疗窦性心动过缓有明显疗效。郭瑞兰等[43]研究表明参松养心胶囊治疗室性早搏有良好疗效,并能改善临床症状。国内32家三级医院参与1 476例参松养心胶囊抗心律失常随机双盲与西药对照循证医学临床研究,显示参松养心胶囊治疗器质性室性早搏明显优于慢心律,治疗阵发性房颤与西药普罗帕酮相当,改善症状优于普罗帕酮,对目前尚无针对性治疗药物的缓慢性心律失常(病态窦房结综合征、慢快综合征)明显提高心律。

4 单味中药

研究表明,某些单味中药或单味中药的提取物具有抗心律失常作用。

4.1 苦参 有研究证明苦参碱能明显对抗乌头碱、结扎左冠状动脉前降支和缺血再灌注诱发的大鼠室性心律失常,也能预防氯仿所致小鼠室颤的发生,其作用机制可能与缩短动作电位时间有关[44-46]。郭治彬等[47]观察了氧化苦参碱对110例冠心病患者心律失常及心率变异性的影响,结果表明氧化苦参碱可以显著提高冠心病心律失常患者心率变异性,对于房性和室性心律失常均有显著疗效。

4.2 甘草 有研究表明甘草总黄酮具有抗心律失常作用,不仅可延长乌头碱诱发的小鼠心律失常潜伏期、减少氯仿诱发的小鼠心室纤颤频率,还增加毒毛花苷(哇巴因)诱发豚鼠出现室性早搏、室性心动速、室颤和心搏停止所用的剂量[48]。

4.3 人参 目前研究认为人参皂甙中抗心律失常的活性成分有 Re、Rb、Rh、Rg、Ro 等,这些单体具有 Ca2+通道阻滞作用,尤其是人参皂甙Re作用最强,具有胺碘酮样作用,但与胺碘酮等Ⅲ类抗心律失常西药相比,却具有作用温和、易于组方调控的优点,且临床一直未发现有肺纤维化、甲状腺功能紊乱等副反应[49,50]。陈彩霞等[51]通过实验发现人参皂甙Re可用于临床触发性室性心律失常的治疗,可拮抗儿茶酚胺类药物对心肌的毒性作用,对血流动力学各指标影响呈剂量依赖性。

4.4 三七 研究发现三七总皂甙中多种成分能够阻滞Ca2+通道,对乌头碱、氯化钙和结扎冠状动脉前降支诱发的心律失常动物模型具有抗心律失常的作用,同时具有降低血压,减慢心率等作用[52,53]。

4.5 延胡索 颅通定是从延胡索中提取的一种生物碱,除具有镇痛、镇静、催眠、降压等作用外,还具有抗心律失常作用,既阻滞Ca2+内流,也阻滞K+外流,从而延长心肌有效不应期和动作电位过程。有研究证明颅通定的抗房颤机制与其延长心房和房室有效不应期有关[54]。其对乌头碱诱发大鼠心律失常有明显治疗作用[6,55]。临床采用颅通定注射液治疗快速型心律失常76例,总有效率为83%,其中对室性早搏、房性早搏、阵发性室上性心动过速均有效[56]。

4.6 甘松 甘松及其有效成分的抗心律失常作用,主要与其阻滞多种膜离子通道有关,研究显示甘松提取物不仅对氯化钡、氯仿、肾上腺素诱发的心律失常有拮抗作用,还能够延长其离体心房的有效不应期和影响单个心室肌细胞的膜离子通道,提示其抗心律失常机制可能是通过阻滞钠通道(INa)、L-型钙通道(ICa-L)、延迟整流钾电流(IK)、瞬时外向钾电流(Ito)等改变动作电位时间而发挥作用[57,58]。葛郁芝等[59]通过实验发现对中药甘松挥发油快Na+通道有加速失活与抑制激活的作用,然而对电压依赖性钠失活是可逆性的,这一作用奠定了甘松挥发油抗心律失常的作用机制。

4.7 黄芩 动物实验证明黄芩茎叶总黄酮可明显对抗乌头碱诱发的大鼠室性心律失常和氯仿诱发的小鼠室颤,延缓氯仿、肾上腺素所致的家兔“室早”出现的时间,推迟缺血再灌注诱发大鼠心律失常的发生时间并缩短室性心动过速和室颤的持续时间,降低室颤的发生率。提示黄芩茎叶总黄酮对实验性心律失常有显著的拮抗作用[60,61]。

4.8 附子 附子被誉为“回阳救逆第一品药”,主要有β肾上腺素能受体兴奋作用[10],朱伯卿等[11]证实附子注射液能明显缩短窦房结恢复时间及明显减小射血前期/左室射血时间的比值,确能提高与改善窦房结功能与心功能,尤对阳虚病例效果显著。张梅等[62]对附子抗心律失常有效组分进行了研究,发现附子正丁醇提取物、乙醇提取物及水提物均对氯仿所致小鼠室颤有预防作用,其中尤以水提物作用最为明显。

4.9 蛇床子 研究证明蛇床子水溶性提取物(SWE)对氯仿诱发的小鼠室颤、氯化钙诱发的大鼠室颤均有明显的预防作用;对乌头碱诱发的大鼠心律失常既有预防作用,又有明显的治疗效果。研究还发现不同剂量的蛇床子素对氯仿、氯化钙诱发的大鼠室颤模型有保护和预防作用,并可延长肾上腺素诱发家兔心律失常的发生时间,缩短心律失常的持续时间[63]。表明蛇床子素是蛇床子水提取物和总香豆素中抗心律失常作用的主要活性成分,其抗心律失常的作用机制与其阻滞钙、钠通道有关[64]。

4.10 莲心 莲心碱可显著地对抗乌头碱诱发的大鼠及哇巴因诱发的豚鼠心律失常,并能预防肾上腺素所致的豚鼠室性早搏的发生;相同剂量的甲基莲心碱抗心律失常作用强于奎尼丁,但毒性小于奎尼丁[65]。王辉等[66]研究发现二乙酰基莲心碱具有广泛的抗心律失常作用,对乌头碱、哇巴因、氯化钙诱发的各种心律失常均有效。张俊红等[67]实验证明莲心总碱有较好的抗多种实验性心律失常作用,可能与其阻滞 Na+、Ca2+内流,阻断折返作用有关。

5 动物模型

根据不同的实验目的,心律失常的动物模型即可在整体动物上进行,也可用离体心脏或者心脏某部分组织体外灌流复制心律失常。

5.1 快速性心律失常动物模型 药物诱发心律失常是最常用且技术较成熟的模型,常用的药物主要有氯仿、肾上腺素(75 mg/kg家兔)、乌头碱(家兔100μ g/kg～ 150μ g/kg,大鼠30 μ g/kg～ 50 μ g/kg,小 鼠 5 μ g/kg)、CaCl2、BaCl2(2 mg/kg 大鼠),另外结扎左冠状动脉前降支诱发心律失常亦是常用的动物模型。冠心病快速性心律失常模型,即在肾上腺素致心律失常模型基础上给动物以高脂饲料喂养,复制类似于人类冠心病快速性心律失常病理变化的家兔模型[68]。

5.2 缓慢性心律失常动物模型 病态窦房结综合征常用甲醛溶液损害窦房结来建立动物模型,有应用甲醛溶液湿敷家兔窦房结及其周围组织的方法建立病态窦房结综合征的模型,研究温阳散寒、活血化痰中药的治疗作用[69]。房室传导阻滞动物模型目前常用的有两种,即化学消融法和射频消融法,前者在动物心脏房室交界区注入无水乙醇或37%甲醛溶液,后者于Koch三角处标测到希氏束电位即放电消融(温度55℃,功率50 W,时间30 s),两者皆以心电图显示房室分离作为手术终点[70]。另有采用M受体激动剂乙酰胆碱和β受体阻断剂普萘洛尔复制大鼠心率减慢模型,研究麻黄细辛附子汤抗缓慢心律失常的作用[71];还有应用甲状腺切除大鼠作为缓慢性心律失常动物模型研究心复康对缓慢性心律失常大鼠抗心律失常作用[72]。有研究发现阿司咪唑能使多数小鼠心率减慢,PR间期和QT间期延长,随剂量增加,甚至可引起完全性房室传导阻滞和窦性停搏[73]。

5.3 离体动物模型 利用电刺激使大鼠离体心脏左室乳头肌产生节律性收缩后,加入造型药物(乌头碱、氯仿、肾上腺素等)使其收缩节律失常,然后在灌流液中加入不同剂量中药以观察其恢复节律性收缩的变化情况。闫润红等[74]应用此模型观察到山茱萸能明显提高乌头碱诱发大鼠离体左室乳头肌节律失常的阈剂量,且对乌头碱和氯化钙诱发的大鼠左室乳头肌收缩节律失常有明显逆转作用。黄从新等[75]应用膜片钳全细胞记录技术观察到当归提取液对单个豚鼠心室肌细胞膜钠通道电流、L型钙通道电流呈浓度依赖性阻滞作用,认为这可能是当归提取液对心血管系统具有某些药理效应的离子基础。还有通过分离单个豚鼠心室肌细胞,利用膜片钳技术研究丹皮酚对单个豚鼠心室肌细胞动作电位(APD)及ICa的影响,发现丹皮酚400 μ g/mL可使APD明显缩短,丹皮酚浓度依赖性阻滞ICa,推测可能是其抗心律失常作用的主要机制之一[76]。

6 述评与展望

中西医结合治疗心律失常,经过多年的临床和实验研究已经取得了丰硕的成果,但尚缺乏符合循证医学的系统研究,缺乏前瞻性、大样本、随机对照的临床试验资料;此外,还存在着实验研究与临床研究脱轨,缺乏心律失常病证结合的动物模型等问题。因此,亟须开展符合循证医学原则、中医药防治心律失常的多中心、大样本、随机对照临床研究;同时,探索和建立与临床心律失常发生机制更符合的动物模型,对有临床基础的经典古方进行重点研究,从拆方、剂型、最佳量效等方面入手,阐明其作用机制,并进行剂型改良,把研究成果转化为临床应用,尽快开发出一批安全有效的抗心律失常中药应是当务之急。

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