抗癌药物的一个重要靶标

抗癌药物的一个重要靶标

约75%的乳腺癌,所含的雌激素是循环系统中的十几倍。在发病开始,肿瘤细胞高度表达为芳香酶编码的基因,促进了肿瘤的生长,雌激素的水平随之升高。已知芳香酶是雌激素生物合成路线中的关键酶。芳香酶抑制剂阻止雌激素的活动,所以和抗癌药物他莫昔芬一起,被用于乳腺癌的治疗。戈什(Ghosh)等在2009年1月8日的Nature上,介绍了人类芳香酶的高分辨率的X-射线结构,这对发展更高效的治疗乳腺癌的药物将很有帮助。

芳香酶属于单氧酶。它分解代谢基质的方式,是把不同来源的氧分子中的一个氧原子加入基质中,形成羟基(OH),并与剩下的另一个氧原子生成水(H2O)。细胞色素P450(CYP)全部成员都是单氧酶。已知整个生物界分布着8 700多个为CYP成员编码的基因。大多数CYP酶的确切作用是未知的,只是根据它们参与的活动,把它们分为两类:一是参与诸如类固醇激素、维生素或抗生素等物质的生物合成;第二类是分解代谢药物或环境中毒素等外来物质。芳香酶属于第一类。只氧化涉及雌激素生物合成的有限的几种物质。

许多专家认为,芳香酶是最重要的CYP,原因是它在女性特征发育中所起的重要作用以及它是抗乳腺癌药物的一个重要靶标。该酶催化的反应是由被叫作雄甾烯二酮的一种类固醇直接产生雌酮。整个过程分连续的三步完成,每一步都需要一个O2分子。在第三步反应时,把一个非芳香的烃环,转化成一个芳香环,发现催化芳香化这一特异反应,非芳香酶莫属。

戈什和其同事,显示了芳香酶和基质雄烯二酮的结合。该酶的折叠和CYP酶很相似,基质被牢牢安排在酶的活性中心。形成活性中心的氨基酸,可和雄烯二酮直接进行反应。

有几个临床试验,对目前最先进的芳香酶抑制剂和他莫昔芬的抗癌效果进行了比较,结果发现芳香酶抑制剂的抗癌效果更好。芳香酶抑制剂依西美坦(exemestane)的结构和雄烯二酮的结构很接近,所以戈什等模拟了依西美坦在芳香酶活性位点上的结合,并和雄烯二酮的结合进行了比较。两者虽然很相似,但仍预示出了微妙的结构差异。尤其是依西美坦分子部分,被更紧密地固定在活性中心的疏水部分。这可以使活性中心内临近氨基酸残基启动反应性铁基因形成能力降低。相关信息可启发研究者以现有的化合物为起点,发展更高效的新代芳香酶抑制剂。

值得强调的是,戈什等展示的结构是从人类胎盘中的自然芳香酶测出的,这要比从重组体蛋白质中测出的更加真实,因为通过遗传工程技术获得的重组体蛋白质的结构难免失真。戈什介绍的自然芳香酶,包含一个由多数疏水氨基酸组成的“尾巴”——即蛋白质氨基未端的一段。在体内,这一尾巴扩伸进内质网的整个磷脂双层中。芳香酶是第一例连同其尾部一起被结晶化了的CYP蛋白质。

戈什等人的研究结果,对确定芳香酶催化的、复合的三步过程机理,尤其是对确定生物化学上独一的芳香化反应机制非常有用。也许更重要的,将为进一步发展治疗一般乳腺癌的有效药物开辟了新路。

[范宗理摘译自Nature,2009-01-08]