多柔比星心脏毒性机制研究进展

孙习鹏，万丽丽，郭澄（上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海市 200233）

多柔比星（Doxorubicin，DOX，又称阿霉素）属蒽环类抗生素[1]，是目前最有效的抗肿瘤药物之一，但严重的剂量依赖性心脏毒性限制了其临床应用。首次使用DOX后就可能诱导心脏毒性的发生，开始没有明显的临床症状，持续使用可以导致充血性心力衰竭，故临床推荐累积剂量不大于450 mg·m－2。尽管临床应用多年，但DOX的抗肿瘤机制仍存在争论，其心脏毒性产生机制亦不清楚。然而目前达成的共识是，DOX心脏毒性产生机制不同于其抗肿瘤机制，因此在不降低抗肿瘤活性的前提下有可能达到降低心脏毒性的目的。当前普遍认为，活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）和脂质过氧化反映出的氧化应激的增加以及抗氧化剂和巯基水平降低反映出的抗氧化能力减弱，在DOX诱导心脏毒性产生的过程中起重要作用，而细胞凋亡、特异性基因表达异常、诱导p53表达、钙超载等在DOX心脏毒性产生中也起着重要的作用。DOX心脏毒性产生的物质基础的研究也逐渐得到重视，大部分研究者倾向于认为其代谢产物阿霉素醇（DOXol）在心脏毒性产生中具有一定作用。本文将从以上几个方面阐述DOX心脏毒性机制的最新研究进展，并阐明这些因素之间的关联性。

1 心脏特异性分布

静脉注射后，DOX迅速分布于心、肾、肝、脾、肺等组织中，心脏组织的消除半衰期明显长于其他组织。Goormaghtigh等研究蒽环类抗生素对类膜磷脂（脂质单层、脂质体）和中性磷脂（卵磷脂、蛋磷脂）亲和力时发现，蒽环类抗生素对心肌磷脂有高亲和力[1]。而心脏线粒体内膜的心肌磷脂含量高，DOX可以特异性分布在心脏中。但也有研究认为，与肝、肾等其他组织相比，DOX及其代谢产物在心脏没有明显的分布。尽管在心脏特异性分布的认识上存在分歧，但体外分离的线粒体可以有效地蓄积DOX，小鼠心脏再灌注实验也证实DOX在细胞核和线粒体内有特异蓄积[2]。DOX的心脏分布特性与年龄有关，与低龄大鼠相比，高龄大鼠心脏中DOX浓度明显升高。DOX大量吸收进入心脏是心脏毒性发生的重要因素，也是制订降低毒性治疗方案的基础。比如其以脂质体包合后，DOX在心脏中的分布减少、心脏毒性降低但抗肿瘤效果不受影响。DOX在心脏组织的特异性分布是不是其毒性产生原因还需要进一步研究。此外，与其他组织相比，心脏仅仅含有少量的过氧化氢酶和超氧化物岐化酶（SOD）等抗氧化酶，这种弱的抗氧化能力也加剧了DOX心脏毒性。

2 氧化应激

2.1 ROS的生成

ROS是体内一类来源于氧的自由基和非自由基分子，包括超氧阴离子（O－2）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（·OH）以及一氧化氮（NO）等。DOX醌基在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）依赖性还原酶、细胞色素P450酶和黄嘌呤氧化酶等的作用下，被还原为相应的半醌自由基，半醌自由基和氧气作用又生成醌基，DOX衍生的醌-半醌氧化还原循环不断地产生ROS。此外，ROS也可以产生于DOX与铁离子反应的非酶机制。Fe3+通过Haber-Weiss反应生成羟基自由基，或与DOX发生氧化还原反应，Fe3+接受一个电子形成Fe2+-DOX自由基复合物。这种Fe2+-DOX复合物可以还原氧气为过氧化氢和其它活性氧基团。电子自旋共振光谱直接检测到DOX生成的ROS，说明氧化应激在心脏毒性产生中的作用。ROS引起的脂质过氧化产物丙二醛含量的升高，间接说明氧化应激在心脏毒性产生中的作用。

2.2 线粒体损伤

线粒体损伤在DOX心脏毒性产生中发挥重要作用。线粒体是DOX的靶目标，其特异性蓄积DOX，DOX在线粒体酶的作用下生成ROS。线粒体内生成的ROS可以渗透进入其产生位点附近的蛋白质、脂质、核酸中，使线粒体发生氧化损伤。

线粒体通透孔（Mitochondrial permeability transition pore，MPTP）是一种很重要的氧化还原敏感型蛋白复合物，氧化应激可以调控MPTP的开放，使大分子通过线粒体膜并降低线粒体膜电位。Solem等长期给予大鼠DOX后发现，DOX诱导心脏线粒体MPTP敏感性增强[3]。MPTP调控细胞色素C及其它凋亡因子释放进入细胞质，启动细胞凋亡。Green等用DOX作用于线粒体发现，ROS的生成早于线粒体释放的细胞色素C诱导的细胞凋亡[4]，说明ROS与线粒体损伤存在因果关系，且线粒体的结构损伤在凋亡过程中发挥着重要作用。早期研究线粒体功能异常时发现，DOX可以增加线粒体非磷酸化氧消耗，减少磷酸化氧消耗，这与DOX氧化还原循环过程消耗氧有关。这也意味着三磷酸腺苷（ATP）合成效率的降低，导致心肌细胞内生物能量代谢失衡，引起心律失常等其他病理变化。

DOX长期心脏毒性可能与线粒体内遗传基因mtDNA改变有关。mtDNA是线粒体内特有的遗传基因，可以编码电子传递链（ETC）复合物中的13个亚单位。Palmeira等通过单次大剂量给予大鼠DOX，检测8-羟基脱氧乌苷（8OHdG）-DNA复合物的含量变化，发现DOX诱导的氧化应激很容易破坏mtDNA[5]。Zhou等长期给予大鼠DOX后发现DOX可以引起心肌细胞的氧化应激持续增加，停药后5周ROS的生成还持续上升，谷胱甘肽（GSH）含量下降。由于5周后体内很难检测到DOX，所以停药后氧化应激的持续，可能是由于线粒体内mtDNA损坏引起其表达的蛋白亚单位功能改变所致[6]。

2.3 铁离子在氧化应激中的作用

如前所述，铁离子可以与DOX反应生成ROS，增加氧化应激。同时，ROS又会引起铁调控蛋白（IRP）的紊乱和铁蛋白功能异常，引起铁离子内环境失衡。铁离子螯合剂对铁离子的高亲和力，可以抑制铁离子与DOX结合，减少ROS生成。右雷佐生（ICRF-187）是一种类似乙二胺四乙酸（EDTA）的二价螯合物，临床治疗晚期乳腺癌妇女时发现右雷佐生可以降低DOX心脏毒性，且几乎不降低其抗肿瘤活性。虽然已经得到FDA批准上市，但是铁离子螯合剂的作用机制仍不清楚。

IRP-1是一个重要的细胞铁离子代谢调控因子，最近发现IRP-1与氧化应激之间存在联系。铁离子应答区有高含量的铁传递蛋白受体，但只合成少量的铁蛋白，细胞外过氧化氢或细胞内ROS生成因子诱导IRP-1与铁应答区结合，加重细胞氧化应激。这个结果有助于阐明铁敏感元件/IRP-1系统在DOX心脏毒性产生中的作用。

尽管铁离子在DOX心脏毒性中发挥重要作用，但Kaiserova等通过对比几种铁离子螯合剂如右雷佐生、去铁敏等对降低DOX和过氧化氢诱导的氧化应激作用时发现，螯合铁离子可以降低DOX诱导产生的氧化应激，但并不降低其心脏毒性。说明铁离子螯合剂除了清除铁离子外，还发挥着其他作用[7]。van Acker等发现黄酮类化合物monoHER可以降低DOX心脏毒性，除了其铁离子螯合作用外，抗氧化及抗炎特性也发挥了重要作用[8]。铁离子除了在氧化应激中起作用外，可能还参与了其他一些重要的生理功能，但具体作用环节尚不清楚。

2.4 一氧化氮（NO）在氧化应激中的作用

正常生理条件下，NO是一种重要的血管扩张剂和神经递质。同时，NO也是一种自由基分子，过量的NO通过调控其它因子直接或间接引起组织损伤，如大量的NO可引起心肌功能酶如肌原纤维肌酐激酶等硝化失活，致使心肌受损；激活鸟苷酸环化酶，使细胞内的NO与O－2反应生成活性更强的过氧化亚硝酸自由基（OONO·），增加氧化应激等。

DOX可以诱导内皮一氧化氮合酶（eNOS）的转录，增加内皮细胞相关表达蛋白的活性。在eNOS还原酶区域内DOX直接被单电子还原，合成超氧化物。事实上，DOX被eNOS代谢的Km比细胞色素P450还原酶和NADH脱氢酶低10到100倍。所以，其主要通过与O－2反应生成活性更强的OONO·自由基，而间接地加重DOX诱导的氧化应激。抗氧化剂可以降低DOX引起的eNOS上调，减少细胞凋亡，从而降低心脏毒性。eNOS通过调控ROS介导内皮细胞凋亡在DOX心脏毒性中发挥作用。也有文献报道，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在合成NO方面起重要作用。DOX可诱导体内iNOS表达，iNOS的选择性抑制剂氨基胍可以有效缓解DOX引起的心肌损伤，延长小鼠生存时间[9]。Qin等的研究也得到类似的结果，DOX引起血浆中NOS总活性的增强，并伴随着肝脏和肾脏中的iNOS高表达。iNOS活性增强促进NO的合成，引起全身的氧化应激[10]。

总之，多项研究表明氧化应激的增加和抗氧化能力的不足在DOX心脏毒性产生中发挥着重要作用。但是氧化应激在DOX心脏毒性产生中的作用也存在争议，如维生素E或N-半胱氨酸等抗氧化剂不仅对其无抑制作用，甚至不能延缓心脏毒性发病过程。抗氧化剂、自由基清除剂和铁离子螯合剂在降低DOX心脏毒性产生中效果存在差异。这些结果说明氧化应激的增加可能仅仅是心脏毒性产生的一个重要环节，降低氧化应激后，其他因素也可能引起心脏毒性。

3 凋亡

DOX诱导肿瘤细胞凋亡是有益的，但其对心肌和血管细胞的促凋亡作用可能与心脏毒性有关，因为较轻的心肌细胞凋亡都足以引起心肌病。DOX通过内在的（线粒体介导）和外在的（Fas/Fas L介导）2种凋亡途径在细胞内和体内模型中诱导凋亡的发生，然而还不清楚这2种途径是相互独立还是存在关联性。Fas L中和抗体阻断Fas/Fas L凋亡途径后可以抑制DOX心肌细胞毒性[11]。与对肿瘤的细胞抑制效应相反，DOX诱导心肌细胞和内皮细胞凋亡可能与氧化应激有关。Bax基因有一个p53结合位点，p53的激活可直接引起Bax基因活化，而超氧化物和过氧化氢可以诱导p53，调控Bax/Bad从细胞质易位到线粒体。另外，氧化应激可以激活ASK1（一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPKKK家族成员），活化的ASK1激活c-Jun氨基端激酶（JNK）和p38促分裂原活化蛋白激酶途径而引起细胞凋亡，这个过程的机制可能是通过活化的JNK引起14-3-3蛋白磷酸化而使Bax易位到线粒体。线粒体产生的ROS和钙离子在促进DOX在心肌细胞中激活的2种凋亡途径中发挥着重要作用。DOX可以刺激钙/神经钙蛋白依赖的转录因子NFAT活化，ROS和钙离子在NFAT信号转导中起作用，而Fas L的表达依赖NFAT信号机制[11]。另外，DOX可以诱导LOX-1的表达，这种受体的表达与凋亡相关，并且氧化应激在LOX-1的表达中发挥着重要作用。

目前，凋亡在DOX心脏毒性发生过程仍存在的争议主要集中在没有直接的病理学指标，大多数研究仅仅通过DNA碎片、半胱天冬酶等生化指标来反映细胞凋亡，并且大量的病理检查也没能够在DOX致心脏毒性的患者心脏组织解剖中检测到心肌凋亡。

4 诱导p53表达

p53基因又称人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53 kDa的蛋白质，命名为p53，是细胞生长和死亡的一个重要调控因子。研究表明，p53在缺氧、局部缺血和心力衰竭等因素诱导的心肌凋亡中调控信号转导。而DOX可以诱导p53的表达，表明p53可能在DOX心脏毒性中发挥作用。Liu等发现p53抑制剂Pifithrin-α可以有效抑制DOX引起的心肌细胞凋亡，降低DOX心脏毒性，并且Pifithrin-α不影响p53及其磷酸化形式的体内水平[12]。p53在DOX心脏毒性中的作用在p53基因敲除小鼠模型上得到了证明。Shizukuda等研究发现，p53基因敲除小鼠可以抑制DOX引起的左心室舒张功能降低和心肌细胞凋亡，降低DOX急性心脏毒性；且与正常小鼠相比，心肌中谷胱甘肽和Cu/Zn SOD含量维持正常。这个结果表明，p53在DOX急性心脏毒性和氧化应激的产生中发挥着重要作用[13]。Liu等的研究第1次发现ERK/p53信号转导途径在DOX诱导细胞凋亡中起作用。在DOX引起细胞Bcl-2族蛋白改变、线粒体膜能量降低和凋亡等变化之前，ERKs和p53发生磷酸化并易位到细胞核[14]。Zhu等研究发现，DOX通过p53依赖性抑制mTOR信号引起急性心脏功能损伤和心脏重量降低，并且认为，DOX急性心脏毒性的主要原因是心脏重量的降低而不是心肌细胞凋亡[15]。这些研究结果都阐明了p53在DOX心脏毒性中的重要作用，参与氧化应激、细胞凋亡等多个环节。p53可能是降低DOX心脏毒性新的治疗靶点。

5 抑制基因表达

DOX下调多种基因表达，这些基因调控心肌特异性蛋白的合成，包括可收缩蛋白（α-辅肌动蛋白、轻链和重链肌球蛋白、肌钙蛋白I、索蛋白）、肌浆网蛋白（Ca2+-ATP酶、斯里兰卡肉桂咸受体RyR2）、线粒体蛋白（铁-硫蛋白、ADP/ATP易位酶、磷酸果糖激酶）和其它蛋白（肌酸激酶、受磷蛋白、隐钙素、磷脂酶A2、脑钠素[BNP]）[16]。心肌收缩功能异常直接与心肌蛋白表达的减少有关，这可以解释DOX心脏毒性所表现出的心肌纤维损伤等病理学特征。近来研究发现，DOX可以减少GATA-4，GATA-4是心脏发育过程中的一个关键调控因子，可以调控心肌肌节蛋白如重链肌球蛋白和肌钙蛋白I的表达。DOX心脏毒性引起细胞外信号调节激酶失活的原因，可能是GATA-4和肌节蛋白表达负向调控的信号逆流。另外，DOX可抑制线粒体mtDNA表达，减少心肌能量供应[5]。DOX还可以抑制肌浆网Ca2+-ATP酶，阻碍收缩后期细胞质内游离Ca2+多价螯合，引起舒张期功能障碍。但还不清楚特异蛋白和转录因子的表达改变是否直接由ROS介导。

6 钙超载

Ca2+是生物体内的重要物质，在维持心肌细胞兴奋-收缩偶联中起重要作用，同时又是多种死亡信号转导的第二信使。缺血、缺氧等因素可引起钙平衡系统功能失调，导致细胞内Ca2+浓度异常升高，即钙超载。钙超载可导致细胞结构损伤和代谢功能障碍。尽管与氧化应激理论相比受到的关注度低，但很多研究认为DOX介导心肌细胞钙超载是其心脏毒性产生的原因之一。DOX通过增加肌浆网钙释放孔开放频率、抑制Na+-Ca2+交换、激活L型心肌钙通道等途径引起心肌细胞钙超载。这些途径还可能引起线粒体钙超载，导致能量代谢异常，并生成ROS增加氧化应激[17]。

Ca2+与线粒体功能、ROS生成和细胞凋亡之间存在着错综复杂的关系。细胞内Ca2+水平升高可以刺激ROS的生成，调控MPTP的开启，释放细胞色素C，激活凋亡信号。Kalivendi等发现Ca2+螯合剂可以降低细胞内Ca2+水平、抑制细胞凋亡、减少ROS的产生[18]。Kim在小鼠心脏离体实验中发现，肌浆网钙通道阻滞药可以减少细胞内Ca2+浓度，同时明显降低ROS的生成且抑制细胞凋亡[17]。Park等发现木兰科植物厚朴的种子脂肪油提取物可以明显降低心肌细胞内Ca2+浓度和ROS的生成，减少心肌细胞的凋亡[19]。这些结果表明，ROS的生成是DOX和Ca2+共同作用的结果，Ca2+在心肌细胞凋亡中发挥重要作用。

7 代谢产物介导的心脏毒性

代谢产物在急性和长期心脏毒性中起重要作用。DOX侧链C13位羰基经过还原生成DOXol。Olson等研究发现[20]，DOXol对心脏舒张期和收缩期功能影响比DOX更大，并且DOXol可抑制内质网膜上的钙泵、Na+/K+泵和线粒体的F0F1质子泵，但DOXol对肿瘤细胞的杀伤作用远低于DOX。有研究也认为DOX心脏毒性可能与其特异性代谢物DOXol有关，DOX在NADPH依赖的醛糖、醛基和羰基还原酶的作用下生成DOXol，DOXol可以与铁离子反应生成ROS，加重氧化应激[21]。

DOXol介导心脏毒性的药动学证据总结为以下几方面[22]：（1）长期心脏毒性的发病过程往往伴随着DOXol在心脏中的蓄积；（2）缺少侧链羰基还原酶或对C13还原酶亲和力低的蒽环类抗生素，产生较轻的心脏毒性；（3）心脏高表达特异性羰基还原酶的动物DOXol的转化率升高，心脏毒性加重；（4）羰基还原酶基因敲除动物DOXol的生成减少，心脏毒性降低。心脏中DOXol浓度增加的原因可能是DOX在心肌中特异性代谢，而不是肝脏代谢后分布到心脏引起毒性。DOX对心肌磷脂有很高的亲和力，在心脏内代谢为DOXol，由于其高极性而很难透过细胞膜，表现为DOXol在心肌细胞中蓄积。关于DOXol在心脏毒性中的作用也存在异议，因为人体大部分组织都含有醛-酮和羰基还原酶，很难理解为什么在心脏中代谢生成DOXol产生毒性而在其他组织不产生毒性。

抑制DOX在心脏中代谢为DOXol可以起到降低心脏毒性的效果，如巴比妥通过抑制醛-酮还原酶，降低大鼠心脏中的DOXol含量，减轻心脏毒性。因此，特异的、安全的醛-酮或羰基还原酶抑制剂可能是一类新的降低DOX心脏毒性的药物。

8 其他机制

DOX心脏毒性其他机制包括：抑制核酸和蛋白质合成；释放血管活性胺，如组织胺、儿茶酚胺类、前列腺素等；改变肾上腺素功能和腺苷酸环化酶活性；降低腺苷酸环化酶、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶等活性；心肌电解质失衡；膜黏性和线粒体激酶活性降低等。

9 结语

DOX就像一把双刃剑，其高效抗肿瘤活性伴随着严重的心脏毒性，临床应用过程中，主要通过控制其累积剂量、改变给药途径或方案、使用抗氧化剂或铁离子螯合剂等来降低其心脏毒性的发病率，但这些方法的效果并不明显。从上面的阐述来看，氧化应激、细胞凋亡、相关基因表达异常、钙超载、毒性代谢产物等许多因素交织成网状结构，共同在心脏毒性产生过程中发挥作用。仅仅通过单独抑制一个发病环节，并不能有效降低DOX心脏毒性。因此，今后研究的热点应该集中在寻找一种能够发挥多靶点、多重作用，抑制上述多种因素的药物，从而最大程度地降低DOX的心脏毒性。

[1]Goormaghtigh E，Chatelain P，Caspers J，et al.Evidence of a complex between adriamycin derivatives and cardiolipin：possible role in cardiotoxicity[J].Biochem Pharmacol，1980，29（21）：3003.

[2]Anderson AB，Arriaga EA.Subcellular metabolite profiles of the parent CCRF-CEM and the derived CEM/C2 cell lines after treatment with doxorubicin[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2004 ，808（2）：295.

[3]Solem LE，Heller LJ，Wallace KB.Dose-dependent increase in sensitivity to calcium-induced mitochondrial dysfunction and cardiomyocyte cell injury by doxorubicin[J].J Mol Cell Cardiol，1996，28（5）：1023.

[4]Green PS，Leeuwenburgh C.Mitochondrial dysfunction is an early indicator of doxorubicin-induced apoptosis[J].Biochim Biophys Acta，2002 ，1588（1）：94.

[5]Palmeira CM，Serrano J，Kuehl DW，et al.Preferential oxidation of cardiac mitochondrial DNA following acute intoxication with doxorubicin[J].Biochim Biophys Acta，1997，1321（2）：101.

[6]Zhou S，Palmeira CM，Wallace KB.Doxorubicin-induced persistent oxidative stress to cardiac myocytes[J].Toxicol Lett，2001，121（3）：151.

[7]Kaiserová H，den Hartog GJ，Simůnek T，et al.Iron is not involved in oxidative stress-mediated cytotoxicity of doxorubicin and bleomycin[J].Br J Pharmacol，2006，149（7）：920.

[8]van Acker SA，van Balen GP，van den Berg DJ，et al.Influence of iron chelation on the antioxidant activity of flavonoids[J].Biochem Pharmacol，1998，56（8）：935.

[9]Cigremis Y，Parlakpinar H，Polat A，et al.Beneficial role of aminoguanidine on acute cardiomyopathy related to doxorubicin-treatment[J].Mol Cell Biochem，2006，285（1～2）：149.

[10]Qin XJ，He W，Hai CX，et al.Protection of multiple antioxidants Chinese herbal medicine on the oxidative stress induced by adriamycin chemotherapy[J].J Appl Toxicol，2008 ，28（3）：271.

[11]Kalivendi SV，Konorev EA，Cunningham S，et al.Doxorubicin activates nuclear factor of activated T-lymphocytes and Fas ligand transcription：role of mitochondrial reactive oxygen species and calcium[J].Biochem J，2005，389（2）：527.

[12]Liu X，Chua CC，Gao J，et al.Pifithrin-alpha protects against doxorubicin-induced apoptosis and acute cardiotoxicity in mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004 ，286（3）：H933.

[13]Shizukuda Y，Matoba S，Mian OY，et al.Targeted disruption of p53 attenuates doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice[J].Mol Cell Biochem，2005 ，273（1～2）：25.

[14]Liu J，Mao W，Ding B，et al.ERKs/p53 signal transduction pathway is involved in doxorubicin-induced apoptosis in H9c2 cells and cardiomyocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295（5）：H1956.

[15]Zhu W，Soonpaa MH，Chen H，et al.Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with p53-induced inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway[J].Circulation，2009，119（1）：99.

[16]Takemura G，Fujiwara H.Doxorubicin-induced cardiomyopathy from the cardiotoxic mechanisms to management[J].Prog Cardiovasc Dis，2007，49（5）：330.

[17]Kim SY，Kim SJ，Kim BJ，et al.Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes[J].Exp Mol Med，2006 ，38（5）：535.

[18]Kalivendi SV，Konorev EA，Cunningham S，et al.Doxorubicin activates nuclear factor of activated T-lymphocytes and Fas ligand transcription：role of mitochondrial reactive oxygen species and calcium[J].Biochem J，2005 ，389（2）：527.

[19]Park KH，Kim SY，Gul R，et al.Fatty acids ameliorate doxorubicin-induced intracellular Ca2+increase and apoptosis in rat cardiomyocytes[J].Biol Pharm Bull，2008，31（5）：809.

[20]Olson RD，Mushlin PS，Brenner DE，et al.Doxorubicin cardiotoxicity may be caused by its metabolite，doxorubicinol[J].Proc Natl Acad Sci USA，1988，85（10）：3585.

[21]Václavíková R，Kondrová E，Ehrlichová M，et al.The effect of flavonoid derivatives on doxorubicin transport and metabolism[J].Bioorg Med Chem，2008，16（4）：2034.

[22]Silvestrini A，Meucci E，Vitali A，et al.Chalcone inhibition of anthracycline secondary alcohol metabolite formation in rabbit and human heart cytosol[J].Chem Res Toxicol，2006，19（11）：1518.