抗高血压药的基因组学研究进展

谢宇，侯颖，宋洪涛（1.南京军区福州总医院药学科，福州市350025；2.沈阳药科大学药学院，沈阳市 110016）

高血压是一种常见的心血管疾病，是导致心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和终末期肾病的高危因素之一。目前的临床治疗普遍采用机会式的给药方式，但每位患者对药物的效力、不良反应及耐受性都存在个体差异。因此，以降低不良反应和提高药物安全有效性为目的的个体化用药方式逐步受到人们重视。随着药物基因组学研究的不断深入，可以通过研究遗传因素对药物效应的影响，并结合其他临床因素（性别、年龄等）综合考虑，为每位有特异遗传背景的高血压患者设计个性化治疗方案。本文就抗高血压药的基因组学研究进展作一综述。

1 主要抗高血压药的基因组学研究进展

1.1 利尿药

噻嗪类利尿药是传统的高血压治疗药，《中国高血压防治指南（修订版）》将利尿药作为高血压治疗的初始和维持药，并认为小剂量利尿药是临床上治疗高血压的首选药。

与利尿药关系最为密切的高血压候选基因是α-Adducin。α-Adducin基因位于多种组织中，为肌动蛋白细胞骨架α/β异位二聚体蛋白，能够对水、钠进行调节而影响血压值。其中最具有研究意义的突变位点为460位的甘氨酸突变为色氨酸（Gly460Trp），这一突变能够增强Na+-K+-ATP酶的活性，增加肾小管对钠的重吸收而升高血压，在高血压患者中460Trp突变频率明显高于正常血压者。最近的研究主要是考察460Trp突变基因与其它基因间的相互作用对药物效应的影响。Manunta P等[1]研究发现，Gly460Trp与丝氨酸-苏氨酸激酶WNK1（rs880054 A/G）及 NEDD4L（neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4-like）（rs4149601 G/A）常见等位基因的协同作用能够增加血压对盐水输注的敏感性，这类高血压患者经噻嗪类药物治疗后血压下降程度明显。

在近几年的研究中，人们又发现了其它一些与利尿药有关联的基因。Keszei AP等[2]通过将高钙尿高血压患者的互补基因植入爪蟾卵并进行表达后发现，在噻嗪类敏感的NaCl协同转运蛋白（TSC）Arg919Cys位置上，Arg突变型对钠的吸收高于Cys野生型患者，并对氢氯噻嗪有很强的抑制作用。另一个与利尿药有关的基因是11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B2）基因，其内含子1上的CA重复序列直接影响噻嗪类利尿药的降压作用[3]。

此外，人们还发现噻嗪类利尿药的降压效果与血管紧张素原（AGT）、血管紧张素转化酶（ACE）及细胞色素P450（CYP450）超家族中CYP11B2的基因突变均有关。研究表明，经氢氯噻嗪治疗后，携带AGT（-6A/G）-6G等位基因的患者，舒张压下降比AA型患者更明显；对于CYP11B2（-344C/T）CC型患者的治疗效果优于TT、CT型的患者。进一步的研究发现，CYP11B2（-344C/T）CC基因型合并ACE（D/D）型的患者与CC型患者相比降压程度更加显著[4]。

1.2 β肾上腺素能受体阻滞药

β肾上腺素能受体阻滞药通过降低心排血量、抑制肾素分泌、调节中枢的降压机制及阻断突触前膜的β受体、抑制去甲肾上腺素的释放等作用而降低血压，是抗高血压的一线药，适用于年轻高血压患者、高心排血量和高肾素活性的患者。

β肾上腺素能受体阻滞药的药物基因组学研究主要集中于其代谢酶基因和受体相关基因。代谢酶基因如果发生变异，就会改变酶对药物的代谢作用，直接影响药物的疗效甚至产生不良反应。例如，β肾上腺素能受体阻滞剂普萘洛尔在不同个体中的血药浓度最多可相差20倍，其主要原因是药物代谢酶基因变异引起酶蛋白功能发生改变，进而引起药物体内清除率的改变，在代谢其作用底物时就会产生不同的药物浓度[5]。CYP450药物代谢酶中的CYP2D6、CYP1A2及CYP2C19与β肾上腺素能受体阻滞药的代谢作用密切相关，其中最主要的代谢酶为CYP2D6，现已被发现的CYP2D6变异体已超过70种。研究者发现，CYP2D6上标记的Ser34Pro基因多态性能够增加倍他洛尔的抗高血压作用，因为34Pro的突变降低了酶活性，进而降低了倍他洛尔的代谢率，使34Pro突变型的降压作用较Ser/Ser纯合型更加明显[6]。CYP2D6的多数变异体都会导致酶的效力降低或是失活，而普萘洛尔的主要代谢酶CYP1A2，因其等位基因的差异，对该酶的活力却产生了相反的影响：CYP1A2*1C（-2964G＞A）型引起酶活性降低，结果导致血药浓度升高、毒性增加，此类患者应减少普萘洛尔的用量；CYP1A2*1F（734C＞A）型却引起酶活性增高，导致血药浓度降低、疗效减弱，此类患者应适当增加药量[7]。

β肾上腺素能受体（ADRB）的基因多态性也与该类药物的降压作用密切相关，其中β2肾上腺素能受体的作用较为显著。Sethi AA等[8]研究发现，在未经药物治疗的丹麦女性高血压患者中，Thr164Ile杂合型舒张压的升高程度大于纯合型患者，优势比为1.93（95%CI：1.30～2.86）；如果这种杂合型患者同时又存在Trp64Arg或Gln27Glu突变，杂合型对纯合型将会具有近3倍的优势比，分别为2.49（95%CI：1.28～4.85）和3.19（95%CI：1.46～6.97）。然而，β1肾上腺素能受体基因多态性（Arg389Gly）是否与药效相关却一直是人们争论的焦点，近期有研究者证明Arg389Gly不是影响血压的重要因素。但是，之后的研究发现携带Arg389Gly突变型的原发性高血压合并左心室肥大的患者具有高死亡率[9，10]。

1.3 钙拮抗药（CCB）

CCB是广泛使用的抗高血压药之一，这类药通过选择性地作用于平滑肌的钙通道，从而扩张周围动脉，减少外周阻力而发挥降压作用，对轻、中度高血压患者效果较好。

二氢吡啶类钙通道阻滞药为该类药的代表之一，与其代谢有关的主要候选基因有编码L-型通道α1亚基（CACNA1）、CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5及CYP2D6等基因。Kamide K等[11]研究证明，CACNA1D（rs312481G＞A，rs3774426C＞T）和CACNA1C（rs527974G＞A）单核苷酸多态性显著提高二氢吡啶类钙拮抗药的抗高血压疗效。硝苯地平为选择性作用于L型钙通道的二氢吡啶类钙通道阻滞药，关于CYP3A亚族的研究为其临床合理用药提供了一定的理论基础。CYP3A4等位基因的研究表明，CYP3A4*17（Phe189Ser）型对硝苯地平的最大清除率显著低于野生型CYP3A4*1，在参与研究的阿尔盖高加索人中这种突变可达到20%。而同时进行比较的CYP3A4*18（Leu293Pro）、CYP3A4*3（Met445Thr）、CYP3A4*19（Pro467Ser）突变型与野生型对药物的代谢能力却不存在明显差异[12]。研究者在对CYP3A5等位基因的研究时还发现，携带CYP3A5*3及CYP3A5*6基因的患者对CCB的代谢作用相对CYP3A5*1型较弱；并证明了CYP3A5（*3/*3）纯合子变异体与尼莫地平的药效增强显著相关[13]。

最近有研究发现，染色体lp36上的微效等位基因NPPA（atrial natriuretic precursor A）也对CCB的降压效果具有影响，其纯合体TT型患者用CCB治疗有效，血压下降0.7～1.0 kPa。但是T2238C突变型患者使用同样药物治疗后却未见疗效，而这类患者经利尿药治疗后降压效果明显，血压下降0.9 kPa[14]。

1.4 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）

ACEI通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）产生降压作用，而且对内分泌系统无不良作用（如血糖、血脂与性激素调节），并具有多器官保护作用，特别适合于危重患者的降压治疗。但由于用药后会引起干咳、高血钾症等一系列不良反应，使该类药的临床应用受到一定影响。

ACE基因存在插入型（Insertion，I）或缺失型（Deletion，D），这2种变异取决于287位的碱基对插入与否，目前的研究认为ACE基因的缺失变异与ACEI的抗高血压作用无相关性。但是，研究者在雷米普利的代谢中发现，ACE（I/D）基因下游区域的G12269A纯合体比杂合体有更快的代谢率，并预测这个区域有调控ACE基因剪接的作用[15，16]。最近的研究证明，使用ACEI治疗时，ACEⅡ纯合型患者对伊那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福新普利，因此在对这类纯合型患者进行治疗时，可以考虑优先使用伊那普利和咪达普利[6]。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的基因多态性也与ACEI的抗高血压作用相关。编码醛固酮合成酶的CYP11B2（-344C/T）基因与ACEI的降压作用相关，经贝那普利或咪达普利治疗6周后发现，509例高血压患者的CC型（10.4%）、CT型（40.1%）、TT型（49.5%）中，TT型与CT型的收缩压降低程度明显高于CC型（TT：1.2+/－0.9 kPa；CT：1.2+/－0.9 kPa；CC：0.7+/－1.0 kPa，P＝0.001，ANOVA）。但是，在此之后也有学者对191例服用福辛普利（20 mg·d－1）4周的正常血压者进行研究后提出，CYP11B2（－344 C/T）的基因多态性与原发性高血压无相关性，收缩压只与其自身血压基线、年龄和性别相关[15，17]。最近研究发现，CYP11B2的2号内含子与ACEI的降压作用有关，其作用机制是通过2号内含子对基因的过表达进而影响服用ACEI的原发性高血压患者的血压值，这也证明了遗传背景是应用药物进行抗高血压治疗时所产生个体间差异的重要影响因素[18]。

1.5 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

ARB在受体水平阻断RAS系统，选择性、竞争性地与血管紧张素Ⅱ受体1型（ATR1）结合，阻滞ATR1介导的血管收缩、水钠潴留、交感神经活性增加以及血管细胞增生，从而起到抗高血压作用。ARB作为新一类降压药，最大的优点是具有保护重要脏器靶器官的作用。

ATR1基因A1166C的基因多态性与ATR1的反应性、原发性高血压的发病率和冠状动脉的收缩程度有关。而且其突变纯合子CC基因型较杂合子AC基因型及野生纯合子AA基因型而言，对ARB的反应性更强。此外，有研究报道体内合成醛固酮的限速酶CYP11B2的基因多态性与ARB的降压效果相关，其功能意义的突变为-344C/T，这种突变使血浆中醛固酮含量增加，血压维持在较高水平；同时，突变引起机体对ARB敏感性的增加，表现为收缩压下降较无突变型明显。

ARB的主要代谢酶为CYP2C9。经氯沙坦治疗3个月后，对53例携带某一种等位基因（CYP2C9*3，*13，*14，*30，以及Arg132Gln）的杂合型日本人的血压值进行分析，发现CYP2C9*30突变型患者的收缩压没有降低，研究认为主要是由于这种突变降低了代谢酶的活性，进而减少了氯沙坦活性代谢物的产生，最终导致药物疗效降低[19]。

2 小结与展望

近年来，通过检测抗高血压药的相关基因，结合高通量的基因芯片技术，我们可以对药物代谢或排泄所涉及的相关基因进行分型，并预测药物可能的反应形式如代谢速度快慢或者敏感性的高低，让人们有机会更好地认识药物与有机体之间的相互作用，为解决临床治疗中的个体化差异问题提供有效途径，并为合理的个体化用药提供更深层面的理论依据。但是我们也必须客观地认识到，目前高血压的基因疗法仍有许多问题需要我们去克服和解决，并且已取得的研究成果还不足以解释多个基因间的相互作用以及遗传-环境相互作用的复杂性。然而，随着药物基因组学研究的不断深入，我们也有理由相信，基因-疾病-药物效应三者之间的关系将会更加明确，从而为安全、高效的高血压临床用药提供重要帮助。

[1]Manunta P，Lavery G，Lanzani C，et al.Physiological interaction between alpha-adducin and WNK1-NEDD4L pathways on sodium-related blood pressure regulation[J].Hypertension，2008，52（2）：366．

[2]Keszei AP，Tislér A，Backx PH，et al．Molecular variants of the thiazide-sensitive Na+－Cl－cotransporter in hypertensive families[J]．J Hypertens，2007，25（10）：2 074．

[3]Williams TA，Mulatero P，Filigheddu F，et al.Role of HSD11B2 polymorphisms in essential hypertension and the diuretic response to thiazides[J]．Kidney Int，2005，67（2）：631．

[4]Jiang X，Sheng HH，Lin G，et al．Effect of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms on blood pressure response to antihypertensive treatment[J]．Chin Med J（Engl），2007，120（9）：782．

[5]边佳明，赵刚涛，杨 凡，等.抗高血压药物相关基因的检测[J].中国药房，2008，19（14）：1 074．

[6]Minushkina LO，Zateĭshchikova AA，Zateĭshchikov DA，et al.Genetic aspects of individual sensitivity to betaxolol in patients with arterial hypertension[J].Kardiologiia，2008，48（3）：20．

[7]唐 强，刘海玲，刘昭前.抗高血压药物的基因组学研究进展[J].中南药学，2007，5（2）：157．

[8]Sethi AA，Tybjaerg-Hansen A，Jensen GB，et al.164Ile allele in the beta 2-Adrenergic receptor gene is associated with risk of elevated blood pressure in women，The Copenhagen City Heart Study[J].Pharmacogenet Genomics，2005，15（9）：633．

[9]Gjesing AP，Andersen G，Albrechtsen A，et al.Studies of associations between the Arg389Gly polymorphism of the beta1-adrenergic receptor gene（ADRB1）and hypertension and obesity in 7677 Danish white subjects[J].Diabet Med，2007，24（4）：392．

[10]Fu C，Wang H，Wang S，et al.Association of beta 1-adrenergic receptor gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy in human essential hypertension[J].Clin Biochem，2008，41（10～11）：773．

[11]Kamide K，Yang J，Matayoshi T，et al.Genetic polymorphisms of L-type calcium channel alpha1（C）and alpha1（D）subunit genes are associated with sensitivity to the antihypertensive effects of L-type dihydropyridine calcium-channel blockers[J].Circ J，2009，73（4）：732．

[12]Lee SJ，Bell DA，Coulter SJ，et al.Recombinant CYP3A4*17 is defective in metabolizing the hypertensive drug nifedipine，and the CYP3A4*17 allele may occur on the same chromosome as CYP3A5*3，representing a new putative defective CYP3A haplotype[J].J Pharmacol Exp Ther，2005，313（1）：302．

[13]Langaee TY，Gong Y，Yarandi HN，et al.Association of CYP3A5 polymorphisms with hypertension and antihypertensive response to verapamil[J].Clin Pharmacol Ther，2007，81（3）：386．

[14]Lynch AI，Boerwinkle E，Davis BR，et al.Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension[J].JAMA，2008，299（3）：296．

[15]Filigheddu F，Argiolas G，Bulla E，et al.Clinical variables，not RAAS polymorphisms，predict blood pressure response to ACE inhibitors in Sardinians[J].Pharmacogenomics，2008，9（10）：1 419．

[16]Bhatnagar V，O'Connor DT，Schork NJ，et al.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism predicts the time-course of blood pressure response to angiotensin converting enzyme inhibition in the AASK trial[J].J Hypertens，2007，25（10）：2 082．

[17]Yu HM，Lin SG，Liu GZ，et al.Associations between CYP11B2 gene polymorphisms and the response to angiotensin-converting enzyme inhibitors[J].Clin Pharmacol Ther，2006，79（6）：581．

[18]Yu H，Lin S，Zhang Y，et al.Intron-2 conversion polymorphism of the aldosterone synthase gene and the antihyper-tensive response to angiotensin-converting enzyme inhibitors[J]．J Hypertens，2008，26（2）：251．

[19]Yin T，Maekawa K，Kamide K，et al.Genetic variations of CYP2C9 in 724 Japanese individuals and their impact on the antihypertensive effects of losartan[J].Hypertens Res，2008，31（8）：1 549．