乙基纤维素在缓控释制剂中的应用进展

于立军（南京军区南京总医院疗养区药械科，南京市 211131）

·新药与辅料·

乙基纤维素在缓控释制剂中的应用进展

于立军＊（南京军区南京总医院疗养区药械科，南京市 211131）

乙基纤维素（EC）是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物，是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途，如：可用作片剂黏合剂、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制备多种类型的骨架型缓释片，用作混合材料膜制备包衣缓释制剂，用作包囊辅料制备缓释微囊，还可作为载体材料广泛地用于制备固体分散体等。近年来，人们对EC缓释片进行了较深入的研究，选择茶碱、布洛芬、吲哚美辛为模型药物制备的制剂获得了令人满意的缓控释效果。本文就缓控释制剂的制备工艺不同，对EC在其中的应用情况进行了综述。

1 制成骨架型缓释片

1.1 不溶性骨架缓释片

制备水不溶性骨架缓释片的方法较多。常用材料有EC、丙烯酸树脂类等。由于难溶性药物从骨架内释放速度太慢，因而水不溶性药物较适合用于此种骨架缓释片的制备。EC是常用的不溶性骨架材料之一。如吲哚美辛、茶碱配以低黏度的EC，再与少量润滑剂干混后可直接压片。Riikka MK等[1]用醋酸淀粉和EC设计了糖类药物骨架片，通过调节骨架材料的疏水性和片剂表面的多孔性来控制药物的释放，结果药物可以达到零级释放的效果。Shi PJ等[2]研究了包裹壳聚糖和EC的微丸，通过调节两者的不同比例来控制药物的释放，结果达到了很好的缓释效果。Tan JJ等[3]研究了EC和聚乙烯甲醚丙烯酸甲酯胶束化行为和药物释放特征，结果认为EC是一种优良的缓释材料。

1.2 混合材料骨架缓释片、缓释贴剂

混合材料骨架片在缓控释制剂中应用最为广泛，特别对于一些难溶性药物，可以通过不同高分子材料的协同作用来调节药物的合理释放。Parthasarathy V等[4]以EC-聚乙二醇（4000）为基质，制备了司帕沙星贴剂治疗牙周炎，体内试验表明，该药具有良好的缓释效果，21天后可从牙苞上取出不可生物降解的骨架材料。该制剂使用较方便，疗效较佳。Bromberg LE等[5]研究了一种治疗牙周病的新型药物传输系统，该系统表面具有黏附特性，内部填充层主要由抗微生物剂、生物降解材料和适当基质组成。其中乳酸-羟乙酸作为生物蚀解性材料，EC作为一种基质来调节药物的扩散与释放。体内试验表明，该系统能够达到零级释放效果，持续时间为4周。

2 制成包衣材料

缓释和控释包衣材料的溶剂或分散介质可以分为有机溶剂和水2种。自20世纪50年代初发展起来的薄膜包衣技术主要使用有机溶剂包衣，有机溶剂包衣明显存在缺点，主要表现为有机溶剂的易挥发性、易燃性、易爆性，蒸气的毒性以及对环境造成的污染。EC是目前广泛采用的缓控释包衣材料，早期主要采用EC的有机溶剂包衣方法，目前较为成熟的是水分散包衣技术。

2.1 EC的有机溶剂包衣液

EC作为薄膜包衣材料，具有限速、保护片芯、防潮、避光、矫味和增加流动性等作用。锅包衣法包制控释膜制得膜控-骨架杂化控释小片，此微型控释小片填装胶囊后可制备为多元口服给药体系。在制备中发现，随着包衣厚度的增加，药物释放过程逐渐由Higuchi过程向零级过程转变。随着包衣量增大，药物释放逐渐由骨架起主导作用转化为膜控起主导作用，零级相关系数逐渐增大。同时这种技术制得的缓释制剂由于有骨架部分的存在，其机械强度大大提高，在贮存、运输和使用过程中，即使有控释膜的缺损也不会造成药物大量突释。

2.2 EC的水分散体包衣液

用不同的制备方法可获得2种不同的EC的水分散体包衣液：一是美国FMC公司的Aquacoat，另一个是英国Colorcon公司的Surelease。Aquacoat是美国食品与药品管理局（FDA）批准的第1个水分散体，收载于《美国药典》（USP），能够抗微生物侵入；Surelease为呈牛奶状不透明乳胶，具有氨的气味。在制剂包衣过程中，根据实际情况来选择。Morales ME等[6]采用喷雾干燥技术来制备双氯芬酸微粒，比较了Surelease和丙烯酸树脂水分散体Eudragit RS 30D对药物释放的影响，微粒的理化性质可以通过调节喷雾干燥参数和微囊化组分来控制药物的释放。结果发现，Surelease为基质的微粒释放较RS 30 D慢。

3 制成缓控释固体分散体

应用固体分散技术制备缓控释制剂是近年来药剂学研究的热点课题。随着新剂型、新技术，尤其是中药制剂的发展，利用固体分散技术制备缓控释制剂得到了很大的发展[6]。邢国胜等[7]研究了双氯芬酸钠-EC分散体释放动力学。测定了不同粒径、不同浓度的分散体颗粒及其缓释胶囊在pH 6.8磷酸缓冲液中的释放曲线，分别利用零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程分别对释放曲线进行拟合。结果发现，不同浓度、不同粒度的双氯芬酸钠-EC固体分散物颗粒及其缓释胶囊释放遵从Higuchi方程，为骨架扩散机制。

4 制成缓控释微丸、微球

李晓芳等[8]以EC为载体材料，采用乳化-溶剂扩散法制备阿司匹林胃漂浮微球，并对微球的体外漂浮性能、包封率、载药量、释放度等理化性能进行了考察，结果该微球制备工艺简单，重现性好。张岩等[9]通过自行设计的超临界微球制备装置，利用EC-丙酮混合溶液制备EC微球，该微球粒径偏差较小、表面、球形度均较好。肖田安[10]采用乳化溶剂法，利用聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）、EC作载体制备伊维菌素聚合物微球，探讨其制备工艺。经筛选试验表明，以1.5%PVA（乳化剂）的水溶液为水相（W），溶解药物和聚合物的二氯甲烷为分散相即油相（O），药物与聚合物之比为0.43∶1（V/V），油相在水相中的浓度为10%，转速控制在300～500 r· min－1，形成O/W型乳状液，连续不断搅拌6～7 h聚合物微球的包封率大多数在80%以上，明胶微球的包封率只有2.2%。

5 制成缓控释纳米囊、纳米球

药物以纳米囊、纳米球的形式给药后，可使药物具有靶向和控释作用，改变药物在体内的动力学，从而提高药物的生物利用度，降低毒副作用[11]。纳米药物传递体系以其出色的优点而成为极有前途的药物输送体系，其能使药物缓慢释放，可保持血液中药物水平恒定；也可以将药物进行靶向输送；还可以不经过消化系统而直接将药物输送到循环系统，避免药物在消化道中被酶降解，延长循环时间等[12]。

6 在口腔药物传输系统中的应用

Carmen RL等[13]制备了一种新的口腔双分子层释药系统，主要是含有药物的黏膜黏着剂层和药物可以自由释放的背衬层构成。黏膜黏着剂主要是由药物和壳聚糖组成，背衬层主要由EC组成。研究选择了硝苯地平和普萘洛尔作为2种不同类型的模型药物，考察药物的释放。结果该系统既可以作为水溶性药物又可以作为脂溶性药物的理想释药装置。

7 在生物黏附制剂中的应用

生物黏附制剂是一类药物以水凝胶聚合物为载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。目前人们已研制了生物黏附性散剂、片剂、凝胶、脂质体及微球等制剂，国外已有激素的口腔溃疡粘贴膜剂和片剂。生物黏附制剂在延长药物的作用时间、减轻药物不良反应、提高药物生物利用度等方面取得了十分显著的效果。Martinaca A等[14]以微球中壳聚糖作为黏附性材料，EC为骨架材料，采用喷雾干燥法制备并研究了适合于鼻腔给药系统壳聚糖-EC黏附微球，药物包封率可达80.1%～86.1%。相对于壳聚糖微球，壳聚糖-EC微球大大改善了药物的包封率。

8 在中药制剂中的应用

研究中药缓释制剂是提高中药制剂水平的一个尝试和创新。中药药效是多种成分综合作用的结果。为了提高药物疗效，减少不良反应和服药次数，使传统的中药剂型现代化，满足高效、长效、毒副作用低等要求，国内、外有不少学者以EC为辅料将中药制剂改成缓释剂型。罗晓健等[15]以丹参精制品为模型药物，制备了EC骨架片，以丹参素释放度为指标，同时考察了处方因素和工艺因素对水溶性中药提取物释放的影响和释药机制，结果采用直接压片制备的丹参提取物EC骨架片在12 h内具有较好的缓释作用。EC的黏度越低，压缩成型性越好，片剂的硬度越大，丹参素释放速度越慢。片剂载药量增加，其硬度提高，释药速度加快。同时，研究也考察了在常规用量条件下，硬脂酸镁和微粉硅胶对片剂硬度和释药速度无明显影响。累积释放度为20%～80%的数据符合Higuchi方程，丹参素从EC骨架片中释放的机制是以Fick扩散为主。

9 结语

总之，EC作为一种性质优良的辅料，既适用于水溶性药物，又适用于水不溶性药物，广泛应用于药物制剂与新剂型，特别是中药制剂的研究，其在不同制剂中具有不同的溶解性，与其它辅料以一定比例混合而产生不同释药速率，使药物形成稳定而有效的缓控释体系，从而确保药物可较长时间保持有效的血药浓度，方便了患者使用，保证了药物的疗效。随着缓释微丸、微球及纳米球等技术的深入研究，EC必将得到更广泛的应用。

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1001-0408（2010）29-2776-02

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＊副主任药师。研究方向：医院药学。电话：025-80805323