菊酯类杀虫剂和昆虫的抗药性关系研究进展

王举梅，李 兵，2，沈卫德，2

(1.苏州大学 基础医学与生物科学学院，江苏 苏州 215123;2.现代丝绸国家工程实验室，江苏 苏州 215123)

菊酯类杀虫剂是在模拟天然除虫菊花的有效成分的基础上进行人工合成的高效、低毒、低残留、安全的广谱性新型杀虫剂。击倒速度快，击倒力强，用药量少，喷洒后耐雨水冲刷［1］，已成为卫生及农用杀虫剂的主要支柱产品之一，是传统的有机氯、有机磷杀虫剂的理想替代品。菊酯类农药可防治鳞翅目、同翅目、双翅目、直翅目、鞘翅目的害虫，特别是对鳞翅目和同翅目害虫效果很好。但由于其大量使用，导致很多害虫对其产生抗药性［2］。研究菊酯类杀虫剂和昆虫抗药性的关系，成为昆虫毒理学领域的热门课题。

1 杀虫原理

菊酯类农药对害虫的作用方式以强烈的触杀作用为主，另外有一定的胃毒和拒食作用，无熏蒸和内吸作用。该类农药的作用机理是通过改变神经轴突的通透性影响膜的电位差，从而阻断轴突的传导，导致虫体中毒死亡［3］。除虫菊酯对周围神经系统、中枢神经系统及其它器官组织主要是肌肉同时起作用。

菊酯杀虫剂为神经毒剂，它通过对昆虫体内的神经系统产生中毒作用，首先是诱发昆虫兴奋，然后神经传导阻塞，昆虫进而痉挛、麻痹、死亡，即分为兴奋期和抑制期，在兴奋期，昆虫乱爬动，到抑制期，活动逐渐减少进人麻痹期，最后死亡。Narahashi等［4］根据昆虫的中毒症状及对神经的作用，将拟除虫菊酯杀虫剂分为2类:Ⅰ型包括胺烯菊酯、丙烯菊酯、苄呋菊酯、苯醚菊酯及二氯苯醚菊酯，这一类杀虫剂对各种类型的神经原产生广泛的重复放电现象，中毒昆虫出现高度兴奋，不协调运动;Ⅱ型包括溴氰菊酯、氯氰菊酯、杀灭菊酯及其它含有氰基 (-CN)的除虫菊酯，这一类除虫菊酯不产生重复放电，使轴突及运动神经原更易去极化，昆虫接触药剂后很快产生痉挛，立即进入麻痹状态，最后中毒死亡。以家蚕溴氰菊酯中毒症状为例，中毒后立即头胸紧缩并左右摇摆，稍后胸部膨大，吐大量胃液，蚕体慢慢缩短，扭曲死亡，体躯弯曲成 S形或 C形［5］。在这2个时期中，神经活动各有其特征性变化。兴奋期长短与药剂浓度有关，在同一温度下，浓度越高，出现中毒症状的时间越短，中毒率越高，进入抑制期越快。在同一浓度下，在低温时毒性更高，而且可引起昆虫肌肉的连续收缩，在作用较轻的情况下这种症状可以恢复。

2 昆虫抗药性的产生

随着菊酯类农药的大量推广使用，其抗性问题也日益突出。我国北方一些主要棉区，1983年后改用菊酯类药剂替代DDT及有机磷药剂防治棉虫。到1990年，至少有50种害虫和螨类对菊酯类药剂产生了抗性。据报道，拟除虫菊酯类药剂在农田使用4年后，就出现了抗药性问题［6］。山东省主要昆虫抗药程度高，分布范围广。部分地区的抗性水平有逐年增高的趋势，使用的杀虫剂中，抗性以抗菊酯类杀虫剂为最高，其次为有机磷类、有机氯类、氨基甲酸酯类杀虫剂［7］。浙江省11个市的调查结果表明，宁波地区的家蝇对高效氯氰菊酯的抗性提高到5 512倍，全省平均上升已达30倍以上［8］。广东省各监测点家蝇对5种杀虫剂的抗药性测定结果:对氯氰菊酯的抗性系数增长迅猛，对溴氰菊酯的抗性系数亦明显增长［9］。湖北省监测结果显示，家蝇对各种杀虫剂的抗性成倍增加，溴氰菊酯由1990年到1998年增长4.32倍;二氯苯醚菊酯由1990年到1998年增长1.78倍;胺菊酯由1990年到1998年增长1.27倍［10］。辽宁省家蝇对菊酯类杀虫剂已产生高水平抗药性，以溴氰菊酯的抗药性最为突出［11］。新疆地区烟粉虱 (Bemisia tabaci)也对拟除虫菊酯产生了高水平的抗性［12］。

害虫对不同化学结构的拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗性的能力是有差别的［13］，二氯苯醚菊酯抗性发展速度明显高于溴氯菊酯和胺菊酯，且抗性逐年上升，呈中抗至高抗到最高抗性［10］。在昆虫对5种杀虫剂:敌敌畏，仲丁威，三氯杀虫酯，氯菊酯，溴氰菊酯的抗性倍数调查中，致倦库蚊(Culex pipiens quinquefasciatus)对溴氰菊酯产生的抗性最高;家蝇对溴氰菊酯和高效氯氰菊酯抗性最高［14］。与敌百虫品系相比较，橘 小 实 蝇(Bactrocera dorsalis)对高效氯氰菊酯更易产生抗性，且抗性更强;不同的是，使用高效氯氰菊酯进行汰选，当选择压力越高时橘小实蝇产生抗性的速度越快、抗性水平越高［15］。

3 昆虫对菊酯类杀虫剂抗性引发的环境问题

目前，国内外农药品种不断增加与更新，其在农业上用于扑灭病虫害，在卫生防疫上用于灭菌杀虫预防疾病，同时其也会污染环境，对人群有一定危害。20世纪90年代以来，随着害虫对菊酯农药的抗性发展，为了达到杀灭效果，菊酯类为主的杀虫剂使用量逐年升高［16］，大量残留的化学杀虫剂进入自然环境，污染土壤、水体和大气，进而通过食物链进入人体，对人体、动植物和外环境造成严重的危害，同时也造成动植物产品农药残留超标，影响食品、农产品质量，影响到国家对外贸易的健康发展［17］。常规剂型的菊酯杀虫剂是以苯类为溶剂的乳油，这些溶剂的加入导致对环境的污染增加。不同肥力土壤脲酶活性受杀灭菊酯影响差异较大，低肥力土壤需减少杀灭菊酯使用量［18］。

氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯3种农药为中低毒杀虫剂，分解快，残留少，广泛应用于蔬菜生产。但有调查结果显示，大白菜等10种常用菜中有3种蔬菜样品超标，超标率为3.92%，菠菜超标11.8%，番茄超标4.8%［19］。同时菊酯农药能通过食物链进入机体，对哺乳动物的生殖、免疫和心血管等多个系统具有明显的毒副作用。此外，溴氰菊酯能引起哺乳动物遗传物质的改变，具有一定的致突变性，因此目前溴氰菊酯对人类健康、食品和环境安全构成了新的威胁［20］。近年来生产性和非生产性中毒事件常有发生。据报道它在拟除虫菊酯中毒中占 79.5%［21］。

多数菊酯类农药对鸟类、鱼、虾、家蚕、蜜蜂等杀伤力强烈，不能在桑园、蜂场、蚕房附近大量施用［22］。菊酯类杀虫剂在桑园喷施后的残留毒性期也非常长［23］，在桑园周围的作物上使用时有可能通过飘移污染桑叶，进而导致家蚕中毒［24］，2001年桐乡和海宁发生桑园被菊酯类杀虫剂污染［25］。不同剂型的高效氯氟氰菊酯施药12 h后降雨20 mm的稻田水进入鱼塘，对虾会造成严重影响［26］。

4 昆虫抗药性产生的分子机制

昆虫对杀虫剂的抗性是一个复杂的问题，对抗性机制的研究表明，同一种群或不同种群昆虫对一类杀虫剂的抗性形成可以是多种抗性机制作用的结果或是多个抗性相关基因参与的结果［27-29］，甚至在同一种群昆虫中，对同一类的不同种杀虫剂也可能有不同的抗性机制［30］。

昆虫对拟除虫菊酯的抗性机理主要包括:(1)药剂对体壁穿透速率降低;(2)体内解毒酶活性加强;(3)靶标位点对药剂敏感性降低。研究表明，昆虫对拟除虫菊酯类杀虫剂的抗性机制主要是神经细胞膜上钠离子通道的敏感性降低 (击倒抗性)和解毒酶活性上升 (代谢抗性)［31-33］。

4.1 代谢抗性

代谢抗性中的3种代谢酶在昆虫对拟除虫菊酯抗性中的作用因试虫品系以及杀虫剂种类的不同而异。Armes等［34］对斜纹夜蛾 (Prodenia litura)田间品系的增效试验结果表明，斜纹夜蛾对拟除虫菊酯类杀虫剂的抗性与多功能氧化酶有关，对有机磷的抗性可能与酯酶和谷胱甘肽S-转移酶有关。

酯酶是昆虫体内一种重要的解毒酶系，它可以通过水解酯类毒性化合物的酯键，或与亲脂类有毒化合物结合，降低其有效浓度来降低有毒化合物的毒性。而许多杀虫剂是含有酯键的酯类化合物，如有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀虫剂。因此，酯酶在昆虫对这几类杀虫剂的抗性中起着重要的作用［35］。对抗性因子进行遗传分析，结果证实与酯酶有关的代谢抗性基因位于家蝇的第Ⅱ染色体上，为一不完全显性基因［36］。研究表明酯酶与瓜蚜 (Aphis gossypii)、桃蚜 (Myzus persicae)、斜纹夜蛾的菊酯类杀虫剂抗性相关［37-39］。

多功能氧化酶分布于细胞内质网上，是昆虫体内参与各类杀虫剂以及其它外源性和内源性化合物代谢的主要解毒酶系。多功能氧化酶由细胞色素P450(简称P450或CYP)及其还原酶、细胞色素b5及其还原酶、磷脂等多种组分组成，细胞色素P450是多功能氧化酶的关键组分，它介导的解毒代谢增强是昆虫对拟除虫菊酯杀虫剂产生抗性的重要机制之一［40-41］。P450起着与底物结合以及从NADPH传递电子到细胞色素P450还原酶的重要作用［42］。已在对拟除虫菊酯抗药性的小菜蛾、家蝇、斯氏按蚊 (Anopheles stephensi)、浅色按蚊 (A.subpictus)、冈比亚按蚊 (Anopheles gambiae)、致倦库蚊和埃及伊蚊 (Aedes aegypti)中发现细胞色素 P450加单氧酶活性升高［43-47］。

谷胱甘肽转移酶 (Glutathione S-Transferase)是昆虫对杀虫剂代谢的又一重要酶系，许多研究显示杀虫剂抗性昆虫的粗提取物中可见GST酶活性升高，表明GSTs在抗药性形成中有重要作用［48］。GSTs能催化还原谷胱甘肽对脂溶性杀虫剂进行亲核攻击，从而达到对杀虫剂的解毒作用。牛羽虱对菊酯类农药的抗性品系中可检测到GSTs活性增高［49］。

4.2 靶标位点 (击倒抗性)

拟除虫菊酯类杀虫剂作用于昆虫神经系统钠离子通道，钠离子通道氨基酸突变导致钠离子通道对药剂敏感性下降是昆虫对拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗药性的主要机理，这种抗性机制被称为击倒抗性(knock down resistance，kdr)［50］。Busvine 首 先 在一个抗DDT家蝇品系中报道了这类抗性，后来Sawicki报道了一个家蝇品系对拟除虫菊酯的抗性高达500倍，称之为超击倒抗性 (super-kdr)。目前已在13种农业害虫和卫生害虫中发现与拟除虫菊酯类杀虫剂抗性相关的钠离子通道氨基酸突变［51］。在无kdr突变时，FE4酯酶扩增仅使桃蚜对溴氰菊酯产生3～4倍的抗性，在kdr突变存在时，对溴氰菊酯的抗性高达540倍［52］。菊酯抗性品系的瓦螨 (Varroa destructor)、淡色库蚊个体，钠通道相应位置上的亮氨酸被苯丙氨酸替代，并导致钠通道蛋白局部结构的变化，降低了钠通道与拟除虫菊酯类杀虫剂的结合能力，使昆虫产生击倒抗性［53-54］。

昆虫自然种群抗药性的发展是一个复杂的过程，带有明显的阶段性。表现为昆虫个体在拟除虫菊酯类杀虫剂的作用下，由敏感的纯合子 (SS)突变为杂合子 (RS)，继而演变为抗性纯合子(RR)的过程。就种群而言，在杀虫剂的选择压力下，kdr等位基因频率升高，种群逐步演化为抗药性种群［55］。当停止使用杀虫剂，消除药剂选择压力后种群的抗性水平会表现出下降趋势，但抗性下降的程度与抗性水平、抗性等位基因频率的高低及抗性遗传方式等有密切关系［56-57］。

拟除虫菊酯类杀虫剂的作用靶标除了神经轴突膜上的电压门控性钠离子通道外，还作用于GABA受体一氯通道复合体、外周型苯并二氮杂卓 (benzodizepine)受体、烟碱型乙酰胆碱受体、ATP水解酶和钙的调节等［58］。

5 监控方式及控制

掌握害虫自然群体中抗性水平对预测抗性发展、制订控制措施有重要意义。抗性测定常用半数致死量法、区分剂量法、酶活检测法、分子遗传学方法、免疫学方法、kdr因子遗传学方法等。

在抗性产生的早期，杂合子昆虫的数目要远远多于抗性纯合子，由于杂合子昆虫不表现出抗药性，所以用传统的抗性检测方法不能将其检测出来，这样就延误了抗性控制的最佳时机。PCR方法由于能够检测出杂合子昆虫。这就有利于早期发现抗药性的产生，从而及早采取措施，获得较好的抗性治理效果［59］。PCR检测方法与生物测定抗性检测方法的缺点是不能得到昆虫的抗性倍数，只能用抗性基因的频率来表示抗性强度。褚宏亮等［55-60］建立一种可以早期检测蚊虫对拟除虫菊酯抗药性的方法。荧光半定量RT-PCR可区分淡色库蚊对溴氰菊酯抗性品系与敏感品系，亦即可检测淡色库蚊溴氰菊酯抗性［61］。刘立新等［62］采用成蚊滤纸接触法，以区分剂量判定抗性级别，以 LD50确定抗性程度。

害虫抗性治理中，通常采取暂停使用杀虫剂和轮换使用不同类别杀虫剂的方法。正确选择不同作用机理的杀虫剂轮换交替使用或加增效剂复配后使用，以提高药效。避免在同一地区长期大量地使用同一种杀虫剂。定期进行蚊虫抗药性监测，及时了解抗药性状况，对连续2年抗药性升高的杀虫剂，应停用或改用其它杀虫剂［63］。对于氯氟氰菊酯高抗性品系家蝇，用有机磷杀虫剂后，可降低对氯氟氰菊酯的抗药性;用拟除虫菊酯筛选可造成对氯氟氰菊酯抗药性增长;不用杀虫剂筛选对氯氟氰菊酯的抗药性也有显著下降，但下降的速率低于甲基嘧啶磷筛选［64］。混配农药是农药使用过程中的一个重要的技术环节，科学合理地混配，不仅能显著提高农药的使用功效，还有利于降低农药成本。作用机制不同的2类农药进行合理的复配在对害虫有显著增效作用的同时，可有效地延缓甚至克服害虫抗药性的产生和发展［65］。另外药物的选择压力对抗性的形成至关重要，并非选择压力大抗性的增长就快。

6 展望

目前由于菊酯类杀虫剂的大量使用，导致各个地区昆虫对菊酯类杀虫剂的抗性不断增强，进而使该类杀虫剂的用量增加的恶性循环。研究昆虫的交互性范围和程度，采用菊酯类杀虫剂和其它杀虫剂的混用、轮换使用方法，对于延缓抗性的发展具有重要的实践意义。在生产过程盲目加大使用剂量，会促进昆虫抗药性的发生，为害虫防治带来困难。

随着对昆虫抗药性的研究深入，应建立不同地区、不同种群的害虫抗药性监测体系。主要包括，不同农药的交互抗性与农药混用效果，害虫对杀虫剂的抗性水平，害虫产生抗药性的分子生物学特征。有利于开发新型杀虫剂，从而设计出活性更高、选择性更强、毒性更低的新农药。

家蚕作为鳞翅目的模式昆虫，在农林科学与人类疾病研究中发挥了重大作用。其近年来在基因组学及蛋白质组学方面开展了家蚕抗药性的研究，可望从分子水平解析昆虫和菊酯类杀虫剂的作用机制，为益虫的抗药性育种和开发害虫的高效杀虫剂打下基础。

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